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Burrai 2014

RICERCA CLINICA
PhD.Francesco Burrai

Fondamenti della Ricerca

  • Protocollo di ricerca:
    descrive cosa si sta cercando e come si farà a raggiungere i risultati.
  • Strumenti di misurazione strutturati:
    questionari, scale, check-list, schede. Uno strumento di misurazione è validato quando da conto esattamente del fenomeno studiato e della sua entità. Uno strumento di misurazione è attendibile quando è’ capace di fornire gli stessi risultati in misurazione diverse dello stesso fenomeno.
  • Revisione della letteratura:
    permette l’acquisizione di tutte le migliori e recenti informazioni su un argomento della ricerca.
  • Principali data base bibliografici:
    COCHRANE-MEDLINE- CINAHL-PsycINFO
  • Comitato Etico:
    esprime un parere di eticità e scientificità prima dell’avvio di qualsiasi studio che coinvolga l’uomo.

Random Control Trial

Per valutare l’efficacia di un intervento assistenziale e sanitario, il gold standard è rappresentato dal trial controllato randomizzato, meglio
conosciuti con il termine in inglese, Random Control Trial (RCT).
Funzioni dell’RCT :

  1. il miglior metodo per annullare o ridurre i bias, e per confutare l’ipotesi nulla
  2. Risponde in maniera efficace ad un obiettivo di ricerca quantitativo, dunque in maniera chiara e logica
  3. L’utilizzo di un reporting di RCT migliora la trasparenza e la specificità, essenziale per l’interpretazione dei risultati, assicura la replicazione
  4. Può essere utilizzato negli studi pilota, ovvero studi in piccola scala i cui risultati possono essere utili per studi più importanti
  5. Con le proprietà delle casualità, attribuisce le stesse probabilità ai soggetti
  6. Negli studi longitudinali si sviluppano nel tempo, ed usano il follow up
  7. Negli studi trasversali i dati vengono raccolti una sola volta senza follow up

La struttura standard di un RCT: Introduction, methods, results, and discussion

Reporting di RCT

Il Titolo

L’indicizzazione degli articoli sui data base elettronici, come per esempio Pubmed, è legata spesso alla presenza nel titolo del lavoro del termine “randomized”. Tale termine può avere la funzione strategica di una keyword inserita nel titolo, e il mancato inserimento potrebbe creare problemi nell’indicizzazione e non facilitare l’identificazione

L’Abstract

La presenza di un abstract presenta due funzioni fondamentali:

  1. i lettori possono non avere la possibilità di accedere alla versione full text dell’articolo, dunque reperiscono informazioni esclusivamente dal testo dell’abstract.
  2. i lettori possono avere la possibilità di accedere al full text, e decidono di farlo, solo se le informazioni dell’abstract sono interessanti per la loro ricerca, e dunque procedere con la lettura integrale del full text, il quale a volte, presenta dei costi di download.

Un abstract deve avere la capacità di sintetizzare adeguatamente, in modo chiaro, rappresentativo, sufficiente e trasparente le informazioni riguardanti la metodologia e i risultati di un trial.

L’Introduzione

In questa sezione gli autori procedono con una revisione sistematica della letteratura per mostrare la presenza o meno di trial simili ed evidenziarne i risultati significati. La revisione della letteratura è generalmente eseguita a livello infermieristico su questi principali database:PubMed, CINAHL, Cochrane. L’accuratezza della revisione scientifica, che deve essere formata da una bibliografia recente, indica il grado di conoscenza da parte degli autori del miglior background scientifico a livello internazionale. Un profonda revisione della letteratura, è legata alla giustificazione della necessità di un nuovo trial, ha implicazioni non solo di risorse economiche, umane e di tempo, ma anche etiche, legate alla Dichiarazione di Helsinki, in cui si evidenzia la non eticità nell’esporre i pazienti a potenziali rischi in studi che non hanno nessuna utilità scientifica.

Gli obiettivi o ipotesi

Uno o più obiettivi rappresentano le domande, i quesiti a cui un trial deve rispondere. Una o più ipotesi rappresentano invece aspetti più specifici rispetto agli obiettivi, le quali sono sottoposte ad analisi statistica. Generalmente gli obiettivi sono legati allo studio degli effetti di un
determinato intervento infermieristico.

I metodi

Nel capitolo metodi, gli autori devono presentare le informazioni del trial nelle sezioni disegno del trial, pazienti,interventi, outcome, dimensione del campione, randomizzazione,cecità, metodi statistici.

Il Disegno

Un disegno classico di un trial, presenta la metodologia di pianificazione rispetto soprattutto alla randomizzazione e allocazione dei pazienti a uno dei due gruppi paralleli. I trial generalmente presentano una randomizzazione bilanciata, ovvero un rapporto di allocazione dei pazienti 1:1 tra i due gruppi.

I Pazienti

I criteri di arruolamento indicano l’eleggibilità del tipo di paziente idoneo ad entrare nel trial. La correttezza e la chiarezza dei criteri di eleggibilità dei pazienti sono strategici per individuare la dimensione di generalizzabilità ed applicabilità dei risultati e la rilevanza per l’assistenza infermieristica. Tali criteri includono od eludono i pazienti all’ arruolamento nel trial, dunque precedono il processo di randomizzazione e si dividono in criteri di inclusione, che includono nell’arruolamento soggetti che possiedono caratteristiche specifiche legate alla tipologia della patologia o ad un tipo di assistenza, mentre quelli di esclusione escludono dall’arruolamento i soggetti che possono presentare rischi legati all’intervento o non incontrano norme etiche o legali, come per esempio il non accettare il consenso informato. In questa sezione è importante anche evidenziare il metodo di reclutamento, che può essere per esempio un partecipazione volontaria oppure o una selezione su variabili specifiche.

Setting

Anche le informazioni riguardanti il setting e le aree geografiche in cui sono stati raccolti i dati sono importanti nella definizione di applicabilità, generalizzabilità del trial, dunque della sua validità esterna. Queste informazioni sono fondamentali per il lettore, il quale ha gli
strumenti critici essenziali per capire se i risultati del trial possono essere utili per il proprio contesto assistenziale. Infatti la tipologia del setting è influenzata da svariate variabili, di tipo sanitario, organizzativo, sociale, culturale, economico. Importante specificare chi eroga l’intervento, in quale contesto e setting assistenziale, in quale nazione, città, ospedale, unità operativa, ambulatorio, assistenza domiciliare, in quante sedi, mono o multicentrico.

Gli Interventi

In un trial con metodologia a gruppi paralleli la descrizione degli interventi deve essere eseguita accuratamente non solo per il gruppo sperimentale, ma anche per il gruppo di controllo. Gli autori devono descrivere dettagliatamente gli interventi, la tipologia, le modalità tecniche assistenziali, i tempi, la durata, e se ci sono condizioni in cui non è possibile applicare l’intervento.In molti RCT il gruppo di controllo riceve solo l’assistenza standard senza l’applicazione sperimentale, in tal caso è necessario descrive in che consiste tale assistenza infermieristica.

Gli outcome

La potenza informativa di un trial è legata alla comparazione dei risultati tra i due gruppi paralleli, quello sperimentale e quello di controllo.
Tale comparazione tra i due gruppi avviene attraverso la valutazione dei risultati mostrati dagli outcome o endpoint. L’outcome individua una specifica dimensione assistenziale misurabile. La misurazione di un outcome deve essere eseguita attraverso strumenti validati, generalemente scale e linee guida, le quali devono essere accuratamente descritte nella loro provenienza e caratteristiche, anche statistiche. In base alla rilevanza che gli autori attribuiscono agli oucome, questi vengono classificati in primari e secondari. E’ raccomandato l’individuazione di un solo outcome primario. L’outcome primario rappresenta un esito pre-definito che per i ricercatori ha valenza di estremo interesse, dunque di maggior rilevanza dal punto di vista assistenziale rispetto ad altri esiti secondari, e come tale deve essere ben definito nel trial. Esiti che non presentano lo stesso livello di rilevanza sono definiti outcome secondari, i quali nei trial sono rappresentati in diverso numero, in base alla complessità del trial.

La dimensione del campione

Stabilire il numero dei pazienti che costituirà il campione è legato al concetto di potenza statistica dello studio, ovvero l’avere una determinata numerosità dei pazienti per avere un’ elevata probabilità di rilevare differenze cliniche statisticamente significative. Dimensioni piccole del campione presentano il rischio di affermare che non esistono differenze statisticamente significative tra i gruppi paralleli, conclusione errata perché il sample size è troppo piccolo per poter giustificare tale affermazione, dunque hanno una potenza statistica insufficiente per stimare effetti clinicamente significativi. Per dare al lettore gli strumenti critici per valutare se il trial presenta la dimensione campionaria prevista, gli autori devono indicare la metodologia di stima della dimensione del campione, che può basarsi generalmente o sull’outcome primario del trial, o su studi precedenti, considerando la percentuale di incidenza di abbandoni, indicando il livello di significatività, e la potenza in percentuale. Software utilizzati per il calcolo della dimensione del campione sono facilmente reperibili su internet.

Randomizzazione

Il processo di randomizzazione si basa sul concetto che, i pazienti devono essere allocati ai due gruppi paralleli in maniera casuale e imprevedibile. La causalità (random) e l’imprevedibilità sono fenomeni che garantiscono al trial un notevole riparo da eventuali bias nell’assegnazione dei pazienti ai gruppi. Infatti ogni paziente eleggibile sottoposto al processo di randomizzazione, dunque ad una metodologia che utilizza la casualità e l’imprevedibilità, presenta una probabilità x di venire assegnato ad uno dei gruppi del trial. La sequenza di allocazione casuale dei pazienti ha l’obiettivo principale di eliminare qualsiasi fenomeno deterministico e non casuale, e per ottenere tale risultato, i ricercatori spesso utilizzano software che producono una lista di numeri casuali, come SATA® o SPSS® oppure una tabella di numeri random.

Metodi statistici

Nel trial è indispensabile descrivere le metodologie adottate per l’analisi dei dati. Generalmente le statistiche utilizzate nei trial stimano tra i gruppi l’efficacia di un intervento infermieristico. Esistono due metodi statistici per presentare la stima dell’efficacia: indicazione dei limiti di confidenza e la significatività statistica. L’utilizzo dei limiti di confidenza (IC), convenzionalmente posto al 95%, definiti come il range dei valori entro cui è contenuto, con una probabilità del 95%, il valore reale.La significatività statistica è indicata con il P-value, il quale rappresenta la probabilità che il valore dell’efficacia dell’intervento è dovuta alla casualità, dunque indica la significatività o non significatività statistica di un risultato. Per convenzione, il limite soglia nella stragrande maggioranza dei trial è p<0.05. Valori di p superiori a 0.05, indicano che il risultato non è statisticamente significativo. I trial dovrebbero indicare i valori di p in maniera precisa, per esempio, p=0.0001, e non imprecisi, p<0.005.

Risultati

La flow chart del flusso dei pazienti

Primo step da includere nell’esposizione dei risultati è la descrizione del flusso dei partecipanti. Il flusso dei pazienti deve essere presentato
attraverso l’uso di una flow chart. La flow chart mostra chiaramente tutte le fasi dell’RCT, indicando in quale fase di studio e temporale si trovano i pazienti

Le caratteristiche demografiche e cliniche

I trial devono presentare una tabella in cui vengono riportati le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti per i gruppi. Il confronto tra i due gruppi permette di valutare la comparabilità, di valutare la rilevanza, l’applicabilità dei risultati. A volte i gruppi presentano differenze di omogeneità, le quali non sono imputabili a bias di selezione per scorretta randomizzazione, ma alle fluttuazioni casuali nel campione randomizzato. I dati demografici e clinici dei gruppi devono essere presentati in questo modo:

  1. indici di tendenza centrale come la media, moda e mediana
  2. indici di dispersione come la deviazione standard e rang
  3. indici di distribuzione come frequenze e percentuali

Risultati per gli outcome

Per ogni outcome in ogni gruppo indicare il valore dell’outcome (per esempio frequenze,percentuali, medie con DS), i limiti confidenza al 95% per indicare l’incertezza della stima e il P-value per indicare la significatività statistica. La trasparenza dei trial richiede che vengano mostrati tutti i risultati per tutti gli outcome nei gruppi, e mai presentare solo i risultati significativi.

Risultati per gli effetti indesiderati e avversi

trial dovrebbe presentare:

  1. un elenco degli effetti avversi e la loro specificazione, anche in riferimento alla bibliografia esistente;

2) specificare il rischio assoluto per ogni evento avverso;
3) indicare il numero dei pazienti che hanno mostrato gli effetti avversi;
4) nella discussione, analizzare gli aspetti dei rischi e benefici del trattamento.
La presenza di questi dati permette al lettore di capire se gli interventi
possono essere utili e accettabili, influenzando le decisioni sul loro utilizzo.

Discussione

I limiti di un trial

L’omissione di eventuali limiti presenti in un trial, non permette di individuare eventuali bias e dunque i risultati presentati possono essere erroneamente interpretati. I limiti spesso sono dovuti all’utilizzo di campioni di piccole dimensioni, studi monocentrici, omissioni di bias, imprecisioni nell’utilizzo degli strumenti di misura degli outcome, come scale non idonee all’outcome, scale non validate, valutatore non formato. Un importante limite è la non indicazione dei limiti di confidenza, ma solo indicazione dei p-value, il che produce una distorsione nell’interpretazione dei risultati. Se un trial afferma che, un risultato è statisticamente non significativo in base al p-value,senza indicare i limiti di confidenza, gli autori traggono la conclusione che non esistono differenze clinicamente significative, ovvero gli interventi sono equivalenti tra i due gruppi. Invece, la presenza dei limiti di confidenza danno informazioni fondamentali sulla rilevanza clinica di un intervento, indipendentemente dal valore di P.

La generalizzabilità dei risultati

In concetto di generalizzabilità è legata alla proprietà che hanno i risultati del trial di essere applicati o generalizzati ad altre popolazioni, dunque al grado di validità esterna. Per esempio potremmo chiederci se i risultati del trial possono essere attesi anche in altri tipi di setting assistenziali, oppure se i risultati possono essere generalizzati ad un solo tipo di paziente, o a popolazioni diverse rispetto per esempio all’età, al grado di autosufficienza. La validità esterna però è legata alla qualità della validità interna, la quale ne è prerequisito.

Validità interna:

Un trial che non ha una capacità di evitare bias nelle fasi di pianificazione, conduzione e analisi, determina risultati non validi, dunque la validità esterna non è assolutamente garantita. Fondamentale appare allora la trasparenza e la chiarezza nel definire correttamente il tipo di paziente, le tempistiche di reclutamento, i criteri di inclusione, il setting assistenziale, dove è stato condotto, quali sono gli interventi messi a confronto, gli outcome, il timing del follow-up, descrizione precisa di ogni fase della flow chart del trial.

Il confronto dei risultati

Infine è necessario confrontare i risultati ottenuti dal trial con quelli provenienti da altri trial ottenuti dalla revisione della letteratura. Una revisione sistematica permette di confrontare per esempio se i pazienti arruolati e i risultati sono simili in altri trial.

La registrazione del trail

Un trial può essere registrato, per esempio sul sito ClinicalTrials.gov prima dell’arruolamento dei pazienti. Un trial registrato permette di pubblicizzare, rendere trasparente diversi dati fondamentali del trial, utili alla comunità scientifica e rappresenta un dovere etico e morale, perché contrasta il fenomeno di una non comunicazione di dati.

Il finanziamento di un trial

Trial che ricevono finanziamento, possono presentare un rischio di influenza da parte dell’ente finanziatore per esempio sul disegno del trail, sulla sua conduzione, sull’analisi e reporting.Trial che presentano finanziamenti da case farmaceutiche sono a rischio di produrre risultati a favore del farmaco dell’azienda produttrice. Fondamentale riportare nel trial le fonti di finanziamento, il ruolo nel trial e l’assenza di
coinvolgimento.

La prassi per l’attivazione formale: road map per la ricerca clinica

  1. Il supporto tecnico:
    • Ufficio di supporto alla ricerca e biostatistica
    • Centro di Ricerca
    • Sponsor
    • No profit

Bandi Finanziamento Europeo

  1. Comitato Etico
    1. calendario riunioni: analisi documentazione inviata
    2. rispetto delle linee guida e della documentazione (download)
    3. regolamento
    4. buona pratica, consenso informato
    5. elenco dei compotnenti e loro qualifica: Dirigenti medici;
      Responsabile Ufficio di supporto alla ricerca e biostatistica;
      • Direttore Farmacia;
      • Ufficio legale;
      • bioeticista;biostatistico;
      • Responsabile Tribunale diritti del malato;
      • Professori universitari,
      • Infermieri.
  2. Controllo e valutazione del progetto di ricerca in ogni step richiesta dalla documentazione e linee