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2009 Nazionale Massimetti

La patologia ossea nel trapianto di rene: prevenzione e terapia
C. Massimetti - Viterbo

Negli ultimi anni il numero dei trapianti di rene in Italia è andato regolarmente aumentando e con esso è progressivamente migliorata la sopravvivenza dell’organo trapiantato. Ciò ha fatto sì che una serie di problematiche secondarie al trapianto, ma poco valutate in passato, divenissero di maggiore interesse per il nefrologo, tra queste sicuramente le alterazioni del metabolismo minerale e le complicanze ossee. Con l’insufficienza renale si innescano una serie di eventi che condizionano negativamente il metabolismo minerale e che nel tempo portano a quadri diversi di patologia ossea che vanno sotto il termine di osteodistrofia renale. Questi eventi comprendono: la ridotta escrezione renale di fosfati con conseguente iperfosforemia; l’aumento della secrezione di paratormone (PTH) con conseguente iperparatiroidismo secondario (IPS); la ridotta sintesi renale di vitamina D o calcitriolo; l’accumulo di ß2-microglobulina e/o alluminio. Il trapianto renale, quando riesce con successo, corregge alcune delle alterazioni del metabolismo minerale ma non sempre riesce a risolvere completamente eventuali patologie ossee preesistenti. La patologia ossea del trapianto renale ha una lunga storia che inizia prima del trapianto e che conosce varie fasi dalla cui importanza di ognuna di esse dipende poi il grado di coinvolgimento osseo e quindi anche la possibilità di un suo miglioramento. La prima fase, non sempre ben identificabile nel tempo, è quella della insorgenza della nefropatia che anche in assenza di compromissione della funzione renale può però associarsi ad alterazioni del metabolismo minerale per la presenza di tubulopatie e/o per la presenza di proteinuria che può aver richiesto terapia con cortisone e quindi conseguenze negative per l’osso. La seconda fase è quella in cui compare l’insufficienza renale, è in questa fase che cominciano a comparire le principali alterazioni del metabolismo minerale. Con l’ insufficienza renale la capacità del rene ad eliminare il fosforo si riduce con conseguente incremento dei livelli serici, ciò rappresenta uno stimolo alla secrezione del PTH che ha il compito di aumentare l’escrezione renale di fosfati e ripristinarne i livelli sierici nella normalità. Il rene partecipa alla regolazione dell’omeostasi calcio-fosforica non solo regolandone l’escrezione ma anche in quanto sede della sintesi del calcitriolo, infatti la fase finale della trasformazione della vitamina D in forma attiva avviene al suo interno. Il calcitriolo è la forma attiva della vitamina D3 essenziale per un adeguato assorbimento intestinale del calcio. Con il progredire del danno renale si ha una riduzione della sintesi di calcitriolo con conseguente riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio e quindi riduzione dei livelli serici di calcio che rappresenta un ulteriore stimolo alla secrezione del PTH che direttamente e indirettamente cerca di normalizzare i livelli della calcemia. In ultimo allorché il paziente passa alla fase sostitutiva in dialisi normalmente si assiste ad un ulteriore peggioramento dell’IPS. Con il trapianto renale, ben funzionante, vi è la normalizzazione della escrezione dei fosfati e della sintesi renale del calcitriolo, a ciò segue normalizzazione dei livelli della fosforemia, riduzione dei livelli di PTH e mobilizzazione delle calcificazioni dai tessuti extrascheletrici. Purtroppo il grado di recupero funzionale del rene trapiantato è usualmente incompleto e di conseguenza anche quello delle alterazioni del metabolismo minerale. A ciò va aggiunto che alcuni dei farmaci utilizzati per prevenire il rigetto d’organo esercitano effetti negativi sul metabolismo dell’osso. Nell’insieme quindi i fattori negativi tendono ad essere maggiori di quelli positivi con il risultato finale che nel trapianto renale le alterazioni del metabolismo minerale ed osseo sono cause comuni di morbilità. Nel post trapianto le principali problematiche a carico dell’apparato muscolo-scheletrico sono: l’iperparatiroidismo secondario persistente (IPP) e l’ipercalcemia, la sindrome osteopenica-osteoporotica, l’ipofosforemia, l’osteonecrosi ischemica e la sindrome dolorosa ossea. Normalmente i livelli di PTH tendono a ridursi progressivamente durante i primi 3 -6 mesi del post trapianto anche se il processo di normalizzazione può richiedere anche alcuni anni. La persistenza dell’IPS è un fattore di rischio per un aumento del rimaneggiamento osseo e di un suo ridotto contenuto minerale. L’ipercalcemia (valori di calcemia >10.5 mg/dl) frequentemente si manifesta nei primi 10 giorni dal trapianto, ma non raramente può presentarsi anche dopo diversi mesi. In alcuni casi l’ipercalcemia può essere grave (valori di calcemia >12.5 mg/dl) potendo risultare causa di disfunzione renale, pancreatite, nefrocalcinosi e raramente calcificassi, processo questo in cui le calcificazioni dei piccoli vasi arteriosi possono portare a necrosi ischemica locale e progredire ad ulcere necrotiche. Tipicamente i pazienti che sviluppano gravi ipercalcemie sono quelli che prima del trapianto renale presentavano un grave quadro di IPS. In questi casi molto spesso l’intervento di paratiroidectomia nell’immediato post trapianto diviene inevitabile. Fortunatamente tali quadri sono divenuti rari, mentre è più frequente da osservarsi l’ipercalcemia transitoria del post trapianto, questa normalmente risolve spontaneamente entro il primo anno dal trapianto e soltanto in circa il 5-10% dei pazienti persiste oltre il primo anno risolvendo entro i 2-5 anni successivi. La principale causa dei quadri di osteopenia/osteoporosi nel post trapianto è sicuramente da ricondurre all’uso del cortisone, nonché allo stato dell’osso al momento del trapianto (IPS, patologia adinamica dell’osso, osteomalacia e patologia ossea di tipo misto) e ad altri fattori che compaiono con il trapianto (farmaci immunosoppressori, ipofosforemia e riduzione della funzione renale). La patogenesi del danno osseo da corticosteroidi è multifattoriale, ma sicuramente la principale è da ricondurre alla capacità di questi farmaci di inibire direttamente la formazione ossea. Ma il cortisone è in grado di agire sul metabolismo dell’osso anche in modo indiretto, infatti riduce l’assorbimento intestinale di calcio con conseguente ipocalcemia e stimolazione della secrezione di PTH. Per quanto riguarda il ruolo di altri immunosoppressori, in particolar modo per alcuni tra i più utilizzati quali gli inibitori delle calcineurine (CsA e tacrolimus), nella patogenesi della patologia ossea del post trapianto questo rimane controverso. L’ipofosforemia, quando protratta nel tempo, si può associare a patologia ossea quale l’osteomalacia che di per sé può essere causa di fratture patologiche. L’ipofosforemia del post trapianto riconosce diversi fattori eziopatogenetici, tra i principali vi sono il ridotto riassorbimento renale dei fosfati e l’IPP, in alcuni casi possono contribuire anche la carenza relativa di calcitriolo e l’uso del cortisone. L’osteonecrosi ischemica è una patologia che si localizza prevalentemente a livello della testa femorale, ma può ritrovarsi anche a livello dell’omero, del radio e della tibia, presentandosi molto spesso con un interessamento polidistrettuale, infatti circa il 50-70% dei pazienti hanno più di una articolazione coinvolta. La sua patogenesi non è ancora ben chiara, tuttavia le lesioni osteonecrotiche sono state associate ad una vasculite locale dell’osso e trombosi vascolare. Il principale fattore di rischio rimane l’uso cronico del cortisone. Ciò è comprovato dal fatto che l’impiego di dosaggi sempre più bassi di cortisone e soprattutto l’introduzione della CsA, che ha consentito un minor ricorso al cortisone, hanno portato ad una riduzione di questa patologia dal 15 al 4,8%. Nella maggior parte dei pazienti la patologia si manifesta con dolori nell’area articolare interessata. L’esordio di tale patologia si registra nella maggior parte dei casi nei primi 2-3 anni dal trapianto, tuttavia può insorgere anche dopo diversi anni. I bisfosfonati, farmaci impiegati nell’osteoporosi, sembrano poter rallentare il riassorbimento dell’osso necrotico riducendo il dolore. L’impiego del calcitriolo si è dimostrato utile ma soltanto nella fase di prevenzione. La sindrome dolorosa ossea interessa circa il 19-35% dei pazienti trapiantati e si manifesta principalmente con dolore muscolo- scheletrico che compare a riposo a livello delle gambe bilateralmente. Più del 10% dei pazienti in terapia con CsA manifestano tale sindrome. Il meccanismo con cui si sviluppa non è ben chiaro, un ruolo importante potrebbe averlo la vasocostrizione intraossea determinata dalla CsA. La RMN e la scintigrafia ossea possono essere d’aiuto ai fini diagnostici. Nel caso si supponga che tale sindrome possa essere secondaria all’impiego della CsA si può tentarne la sostituzione con altri farmaci del suo gruppo, quali il tacrolimus. La calcitonina si è dimostrata utile nel ridurre il dolore scheletrico, in alternativa possono essere utilizzati i calcio antagonisti (farmaci antipertensivi) o il calcitriolo che hanno dato buoni risultati sul dolore. Numerosi studi suggeriscono che la terapia preventiva della patologia ossea nel post trapianto è utile poiché vi è una rapida perdita della massa ossea soprattutto nei primissimi anni del trapianto. La terapia dovrebbe essere sempre presa in considerazione in quei pazienti a rischio quali quelli che hanno una bassa densità minerale ossea (BMD) o che hanno storie di fratture o che presentano una patologia ossea post trapianto diagnosticata con la biopsia ossea. In tutti i pazienti dovrebbe essere garantito un adeguato introito di calcio e vitamina D. Sebbene vi siano pochi studi circa la reale utilità della correzione dell’ipofosforemia con supplementi di fosfato, particolare attenzione deve essere rivolta alla sua prevenzione o correzione soprattutto nelle prime fasi del post trapianto visto il suo effetto negativo sul metabolismo dell’osso. Tanto il calcitriolo quanto i bisfosfonati, sebbene con meccanismi diversi, hanno mostrato di essere in grado di prevenire la perdita di massa ossea e di avere sull’osso effetti benefici. Il calcitriolo e altre forme di vitamina D possono essere impiegati da soli o in associazione con i bisfosfonati, purché in pazienti ben selezionati. In futuro molto probabilmente si potrà ricorrere all’utilizzo dei calciomimetici nei casi di IPP o di IPS di nuova insorgenza nel post trapianto, al momento l’impiego di questi farmaci è riservato ai pazienti con IPS in terapia sostitutiva. La eterogeneità della patologia ossea nel post trapianto rende impossibile generalizzare la terapia che pertanto dovrebbe essere quanto più personalizzata. Rimane ancora da valutare quanto queste terapie siano in grado non solo di migliorare la BMD ma anche di ridurre realmente il rischio di fratture. Queste incertezze lasciano aperte una serie di problematiche che riguardano soprattutto la valutazione e la terapia della patologia ossea e delle fratture nel post trapianto, rimane da chiarire se:

  • tutti i pazienti in lista d’attesa per trapianto di rene dovrebbero essere sottoposti a densitometria ossea per la valutazione della BMD;
  • tutti i pazienti dovrebbero essere trattati nel post trapianto con uno schema farmacologico antirigetto privo di steroidi onde evitare la perdita di BMD;
  • lì dove è previsto l’impiego degli steroidi i bisfosfonati dovrebbero essere sempre somministrati nei primi mesi del post trapianto onde prevenire la perdita di BMD;
  • la terapia con bisfosfonati nel lungo termine del trapianto renale dovrebbe essere impiegata soltanto in pazienti con bassa BMD e con patologia ossea ad elevato turnover osseo o dovrebbe essere in assoluto evitata.
Un ultimo importante interrogativo è relativo a quali livelli di PTH sono da ritenersi ottimali per mantenere un normale turnover dell’osso nel post trapianto e soprattutto se quando questi sono elevati devono essere ridotti con il calciomimetico o con gli analoghi della vitamina D. E’ evidente che molto deve essere ancora fatto nella comprensione della patogenesi della malattia ossea nel post trapianto e soprattutto nella individuazione di tutti i fattori di rischio per fratture, argomenti questi a cui il nefrologo si è avvicinato soltanto negli ultimi anni.