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2009 Nazionale Gargiullo

La terapia immunosoppressiva nel trapianto di rene
A. Gargiulo - Roma

Il trapianto di rene è ad oggi una pratica terapeutica consolidata che garantisce un alto tasso di sopravvivenza al soggetto uremico ed offre innegabili vantaggi rispetto al trattamento dialitico sia in termini di sopravvivenza che in termini di qualità di vita. Una antica tradizione attribuisce la nascita della trapiantologia ai Santi Medici Cosma e Damiano, che nel III secolo sostituirono la gamba cancrenosa del loro sacrestano con quella di un moro etiope deceduto poco prima. La trapiantologia esce dalla leggenda ed entra nella Storia agli inizi del Novecento, quando Alexis Carrel descrisse la tecnica delle anastomosi vascolari. Nasceva la chirurgia vascolare e tra le prime applicazioni vi furono i trapianti d’organo, dapprima nell’animale e poi nell’uomo. Ben presto ci si rese conto che non bastava anastomizzare i vasi perché il trapianto funzionasse. Occorreva comprendere la complessa reazione biologica che portava al rigetto acuto dell’organo trapiantato. La prima metà del XX secolo vide impegnati i ricercatori, da una parte a definire la tecnica chirurgica del trapianto di rene, dall’altra a comprendere i meccanismi della tolleranza e del rigetto, a descrivere gli antigeni di istocompatibilità e la loro relazione con la risposta immunitaria. La sintesi delle conoscenze biologiche e della tecnica chirurgica avvenne nel 1954 a Boston, quando Joe. Murray, premio Nobel per la Medicina, effettuò il primo trapianto di rene che fu seguito da un duraturo successo. Il trapianto avvenne tra due fratelli gemelli monocoriali, geneticamente identici. Iniziò così anche la sperimentazione di farmaci e di tecniche capaci di controllare la reazione di rigetto e quindi di consentire il trapianto anche tra individui geneticamente diversi. I primi tentativi d’immunosoppressione, alla fine degli anni cinquanta, si basarono sull’irradiazione total-body e in seguito sull’irradiazione del tessuto linfatico. Si pensava che eliminando le cellule linfatiche immunocompetenti si potesse controllare la reazione di rigetto. L’alta mortalità per infezioni fece presto abbandonare questo approccio. La prima svolta storica nella terapia immunosoppressiva avvenne negli anni ’60 con l’introduzione nella clinica del primo farmaco ad azione immunosoppressiva, l’azatioprina, a cui dopo breve tempo furono associati gli steroidi, il prednisone. Nel 1964 Thomas Starzl, uno dei padri della trapiantologia moderna, pubblicava i risultati di un protocollo immunosoppressivo basato sull’associazione di AZA e splenectomia pre-trapianto, riservando l’uso degli steroidi al trattamento degli episodi di rigetto acuto. Negli anni ’70 furono poi introdotti gli agenti biologici costituiti da anticorpi policlonali diretti contro gli antigeni dei linfociti (ALG) o dei timociti (ATG). Questi sieri antilinfocitari furono utilizzati nell’immediato periodo post-trapianto in associazione con l’azatioprina ed il prednisone, e consentirono lo sviluppo dei trapianti da donatore cadavere con una discreta sopravvivenza del rene trapiantato ad un anno ed una ridotta mortalità. Negli anni ‘80 vi fu la seconda rivoluzione nella terapia immunosoppressiva: l’introduzione della ciclosporina (CsA). La ciclosporina consentì un considerevole miglioramento dei risultati, permettendo di raggiungere una sopravvivenza dell’organo trapiantato ad 1 anno intorno all’80%, seppure con una incidenza di rigetto acuto ancora relativamente alta, intorno al 30-40%. La reversibilità di questi rigetti fu ulteriormente migliorata dall’introduzione nel 1985 del primo anticorpo murino monoclonale diretto contro il recettore CD3 sui linfociti, il siero OKT3. Negli anni ’90 vengono introdotti nella pratica clinica altri farmaci immunosoppressori: il Tacrolimus, il micofenolato mofetile, il Sirolimus, il daclizumab e il basiliximab, l’everolimus. Questi farmaci hanno meccanismi d’azione tra loro diversi, agendo in punti sequenziali della risposta immunitaria, ed hanno un diverso profilo di effetti collaterali, dose dipendenti. L’uso di queste associazioni farmacologiche ha ottenuto una maggior potenza immunosoppressiva, con riduzione dell’incidenza del rigetto acuto a percentuali che variano oggi dal 10 al 20%, in base alle diverse combinazioni utilizzate. Inoltre, la sopravvivenza renale ad un anno, che nel 1980 era solo del 50-60% dei trapianti renali da cadavere, oggi si aggira attorno al 90%. Molti fattori hanno contribuito al progressivo miglioramento dei risultati, ma non vi è dubbio che il fattore più importante sia rappresentato dalla disponibilità di nuovi agenti immunosoppressori.

Agenti biologici

THYMOGLOBULINE:è un siero antilinfocitario policlonale costituito da immunoglobulinedi coniglio anti-timociti umani. E’ usato principalmente nell’immediato periodo post-trapianto come terapia di induzione, efficace nel ridurre la frequenza di rigetto acuto e di DGF (delayed graft function), ma anche nel trattamento delle crisi di rigetto, soprattutto se non responsive agli steroidi. Prima della somministrazione di Thymoglobuline deve essere somministrata la dose giornaliera di steroidi ed una premedicazione di profilassi con antistaminici per via endovenosa. Thymoglobuline deve essere infusa dopo diluizione in soluzione salina isotonica allo 0,9% di cloruro di sodio, o in soluzione al 5% di destrosio. L’infusione deve avvenire lentamente in una vena di grosso calibro con elevato volume di flusso. Il regime di somministrazione durante l’infusione deve essere adattato in modo che la durata dell’infusione stessa non sia inferiore a 4 ore. La posologia dipende dall’indicazione, dal regime di somministrazione e dall’eventuale associazione con altri agenti immunosoppressiva. Le dosi generalmente utilizzate per la profilassi del rigetto nel trapianto d’organo variano da 1,25 a 2,5 mg/kg/die per 2-10 giorni nel trapianto del rene, pancreas o fegato. Le dosi generalmente utilizzate per il trattamento del rigetto nel trapianto d’organo sono di 1,5 mg/kg/die per 3- 14 giorni, pari ad una dose cumulativa di 4,5 -21 mg/kg. Durante la somministrazione delle Thymoglobuline è indicato il monitoraggio del numero dei leucociti, dei linfociti, dei CD3+ e delle piastrine, che può essere utile per guidare la prescrizione della dose da somministrare.

Anticorpi anti-recettore IL-2: sono anticorpi monoclonali diretti contro CD25, subunitàalfa del recettore dell’interleukina 2 (IL-2), espressa solo sulla superficie dei linfociti attivati. Sono attualmente disponibili due forme di anticorpi monoclinali anti-IL-2R: il Basiliximab (Simulect®) e il Daclizumab (Zenapax®), che differiscono per il loro grado di umanizzazione. Questi agenti sono usati nella fase di induzione dell’immunosoppressione nell’immediato periodo post-trapianto e pertanto per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianto renale allogenico de novo. Il loro impiego è associato a significativa riduzione dell’incidenza di rigetto acuto, senza impatto sulla sopravvivenza di paziente e rene. Sono in genere somministrati in associazione ad un trattamento immunosoppressivo a base di inibitori della ciclosporina o inibitori mTOR. Essendo Simulect un anticorpo di origine murina è possibile lo sviluppo di anticorpi anti-murini. Negli adulti la dose totale raccomandata e' di 40 mg, suddivisa in due somministrazioni da 20 mg ciascuna. La prima dose da 20 mg è generalmente somministrata al momento dell’induzione dell’anestesia per il trapianto. La seconda dose da 20 mg deve essere somministrata 4 giorni dopo il trapianto. In bambini ed adolescenti le dosi variano in base al peso. La dose totale raccomandata in pazienti pediatrici con peso inferiore a 35 kg e' di 20 mg, suddivisa in due somministrazioni da 10 mg ciascuna. Nei pazienti pediatrici con peso pari a 35 kg o superiore, la dose totale raccomandata è uguale a quella dell'adulto, cioè una dose totale di 40 mg, suddivisa in due somministrazioni da 20 mg ciascuna. La dose raccomandata di daclizumab è di 1 mg/Kg di peso corporeo per un totale di 5 somministrazioni giornaliere subito dopo il trapianto; la prima dose intraoperatoriamente, e le altre quattro dosi a distanza di 14 giorni l’una dall’altra.

ORTHOCLONE OKT3:è un anticorpo monoclonale di origine murina anti-CD3, recettorepresente sui linfociti T, il muromonab-CD3. Orthoclone OKT3 è utilizzato per il trattamento del rigetto acuto di allotrapianto resistente agli steroidi in pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco. Negli anni 80 e 90 è stato frequentemente utilizzato come potente farmaco immunosoppressiva per trattare reazioni di rigetto particolarmente intense, oggi viene utilizzzato sporadicamente. Non deve essere somministrato a pazienti che presentino insufficienza cardiaca non compensata, sovraccarico di fluidi come evidenziato dalla radiografia toracica o con aumento di peso superiore del 3% rispetto a quello della settimana precedente alla somministrazione di Orthoclone OKT3; presentino ipertensione non controllata; abbiano una storia di convulsioni o siano predisposti alle convulsioni. L’infusione deve avvenire lentamente in una vena di grosso calibro con elevato volume di flusso. Il regime di somministrazione durante l’infusione deve essere adattato in modo che la durata dell’infusione stessa non sia inferiore a 8 ore. La posologia dipende dall’indicazione, dal regime di somministrazione e dall’eventuale associazione con altri agenti immunosoppressivi. L’uso terapeutico è limitato dallo sviluppo, successivo alla prima somministrazione, di anticorpi anti- murini che ne bloccano l’azione. Il suo uso è associato ad un aumento di complicanze infettive e di disordini linfoproliferativi. Questo anticorpo provoca effetti collaterali tra cui la sindrome da rilascio di citochine, sindrome simil influenzale dovuta alla massiva liberazione di citochine in circolo da parte delle cellule T attivate e lisate per azione dell’OKT3, meno frequentemente si verificano sintomi quali edema polmonare ed encefalopatia.

Inibitori della calcineurina

Fanno parte di questo gruppo di farmaci Ciclosporina e Tacrolimus, che hanno in comune il meccanismo d’azione. Essi inibiscono l’attività della calcineurina, una fosfatasi che in condizioni normali provoca la defosforilazione di un fattore nucleare che dà inizio alla trascrizione di alcuni geni che regolano la sintesi numerose citochine (IL-2, IL-4, IFN-gamma, TNF-alfa) che promuovono l’attivazione delle cellule T. Gli inibitori della calcineurina costituiscono la struttura portante dei protocolli immunosoppressivi attualmente in uso. Entrambi i farmaci hanno un’emivita di 8 ore circa e vengono metabolizzati dal citocromo P450 IIIA presente nel tratto gastrointestinale e nel fegato. L’eterogenea espressione genica di tale enzima a livello intestinale può spiegare la variabilità della cinetica del farmaco spesso assai diversa da paziente a paziente. Entrambi i farmaci vengono escreti nella bile, con una quota minima escreta attraverso i reni, pertanto non vi è necessità di modificare i dosaggi in presenza di disfunzione renale. Inoltre nessuno dei due farmaci viene eliminato in modo significativo dalla dialisi, questo consente di somministrarli durante il trattamento dialitico senza dovere aggiustare le dosi. La farmacocinetica di Ciclosporina e di Tacrolimus impone per entrambi il monitoraggio dei livelli ematici raggiunti, non essendovi correlazione tra la dose somministrata ed i livelli ematici ottenuti.

CICLOSPORINA La Ciclosporina è una sostanza con modesta attività fungicida isolata dalfungo Tolipocladium inflatum e Cylindrocarpon lucidium. Le sue proprietà immunoregolatrici ed immunosoppressive sono state scoperte alla fine degli anni 70, ed agli inizi degli anni 80 iniziò la sua sperimentazione sull’uomo come farmaco antirigetto per il trapianto renale. Chimicamente è un decapeptide ciclico, contenente alcuni aminoacidi inusuali. E’ una sostanza lipofila, il cui assorbimento intestinale è variabile da individuo a individuo, così come la sua biodisponibilità ed il suo metabolismo, rendendo necessario un continuo dosaggio della concentrazione ematica per monitorizzarne l’esposizione. Il meccanismo di azione della ciclosporina si esercita entro le cellule, ove blocca la trascrizione di alcuni fattori di regolazione, e il suo effetto immunosoppressivo si esercita bloccando la risposta attivatoria e proliferativa dei linfociti T dopo stimolazione antigenica. In particolare, la ciclosporina, unendosi ad alcune proteine cellulari come la calmodulina e la ciclofillina, forma un complesso proteico con la calcineurina, che è una fosfatasi. In questo modo la CSA blocca l’attività fosfatasica della calcineurina, che in condizioni normali provoca la defosforilazione di un fattore nucleare dei linfociti attivati (NFAT) che dà inizio alla trascrizione di alcuni geni che codificano per alcune citochine, in particolare per l’interleuchina 2, che stimolano la proliferazione del clone T-linfocitario attivato legandosi al suo recettore di membrana. L’effetto immunosoppressivo è legato quindi alla limitazione dell’espansione del clone T-linfocitario conseguente alla stimolazione con l’antigene. Una volta in circolo, la ciclosporina, essendo lipofila, viaggia nel plasma legata alle proteine ed entro le cellule, soprattutto negli eritrociti. Il dosaggio ematico deve quindi essere effettuato sul sangue intero. Viene metabolizzata dal fegato, in particolare dal complesso microsomiale del citocromo P450, ed escreta con la bile, assieme ai suoi metaboliti, per il 90% circa. L’eliminazione con le urine è tra il 5 – 6%. L’uso terapeutico della ciclosporina è però limitato da numerosi effetti collaterali, per lo più dose-dipendenti: nefrotossicità, ipertensione, tremore, ipertricosi, iperplasia gengivale, alterazione del metabolismo. Si può distinguere una tossicità acuta, reversibile, dose–dipendente, da una tossicità cronica, irreversibile e progressiva. La tossicita’ acuta è relativa soprattutto all’effetto vasocostrittivo della ciclosporina, con cui esercita anche l’effetto ipertensivante, che sembra legato alla stimolazione della secrezione di endotelina, uno dei fattori vasocostrittori più potenti conosciuto. La tossicita’ cronica si esprime dopo diversi anni di terapia ciclosporinica ed è causata da alterazioni anatomiche dell’organo, quali arteriolosclerosi e sclerosi interstiziale, che rientrano nel quadro della cosiddetta CRAD (Chronic Renal Allograft Disfunction), ed è responsabile anche di nefropatia di reni nativi in caso di uso terapeutico della ciclosporina per altre patologie. La neurotossicità della ciclosporina può esprimersi in rari casi anche con lesioni encefaliche e crisi di tipo comiziale. L’ipertricosi e l’iperplasia gengivale sono anche effetti dermatologici collaterali della ciclosporina. La ciclosporina può essere responsabile di dislipemia, aumento dell’uricemia, ridotta tolleranza al glucosio e diabete mellito post trapianto. E' noto, inoltre, che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il citocromo P450. La ciclosporina può inoltre ridurre il metabolismo di alcune statine, aumentandone gli effetti collaterali, ad esempio la rabdomiolisi. Per il monitoraggio terapeutico si fa riferimento al trough-level della ciclosporinemia, cioè la misura dei livelli ematici prima dell’assunzione della terapia del mattino (C0). I livelli di C0 hanno però una bassa correlazione con gli eventi clinici del trapianto, non rappresentando la reale esposizione del paziente alla ciclosporina. Si preferisce dunque il monitoraggio dei valori di ciclosporinemia dopo 2 ore dall’assunzione del farmaco (C2), che ha la migliore correlazione con i valori di AUC (area sotto la curva). L’AUC esprime la reale esposizione al farmaco, essendo costruita con la misura oraria dei livelli di farmaco nell’intervallo tra due somministrazioni.

TACROLIMUS Tacrolimus è un macrolide con modesta attività anti-fungina e con potenteattività immunosoppressiva, prodotto da batteri del ceppo Streptomyces Tsukubaensis. Chimicamente Tacrolimus è un macrolide a struttura ciclica, lipofilo come la ciclosporina, nei confronti della quale presenta maggiore assorbimento attraverso il tratto gastroenterico, minore variabilità individuale del metabolismo ed una attività immunosoppressiva maggiore di circa 10 volte. Il meccanismo di azione è del tutto simile a quello della ciclosporina: Tacrolimus forma nel citoplasma un complesso con una proteina citoplasmatica denominata FKBP-12 (FK binding protein), il complesso con calcio e calmodulina si lega alla calcineurina, bloccandone l’attività fosforilatrice ed inibendo la trascrizione di fattori linfoproliferativi come l’interleuchina 2. Il metabolismo del farmaco è analogo a quello della ciclosporina: viene metabolizzato nel fegato principalmente attraverso il complesso ossidativo del citocromo P450 ed escreto con la bile. Meno dell’1% viene escreto attraverso il rene. Gli effetti collaterali di tipo dermatologico-cosmetico, l’incidenza di ipertensione e di nefrotossicità sono essenzialmente gli stessi della ciclosporina, mentre è riportata per tacrolimus una maggiore incidenza di diabete mellito post trapianto. Il dosaggio iniziale raccomandato, 0.1 mg/kg/die, deve servire soltanto come indicazione generale. Il dosaggio di Prograf deve essere sempre individualmente adattato con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico. Per Tacrolimus la correlazione farmacocinetica tra livello C0 (prima dell’assunzione della terapia del mattino) ed AUC è adeguata, pertanto il monitoraggio dei livelli ematici può essere eseguito misurando tale lilvello.

Inibitori della sintesi delle purine

Appartengono a questa classe di farmaci l’Azatioprina, il MicoFenolato Mofetile (MMF), l’Acido MicoFenolico (MPA). Il meccanismo d’azione immunosoppressivo comune è l’inibizione della moltiplicazione dei linfociti mediante il blocco sintesi del DNA.

AZATIOPRINA L'azatioprina è un derivato della 6- mercaptopurina in cui un anelloimidazolico sostituisce l'idrogeno del gruppo sulfidrilico. E’ rapidamente assorbita dal tratto gastro-intestinale e convertita (emivita circa 10 minuti) a 6-mercaptopurina (emivita circa 1 ora). Quest’ultima viene successivamente trasformata in diversi composti che, come il 6-tio-GMP, sostituiscono le purine in vari processi metabolici e, agendo come falso nucleotide , interrompono la sintesi del DNA e la trascrizione dei geni. L’azatioprina quindiinibisce la proliferazione cellulare di tutte le cellule in replicazione e causa la riduzione del numero dei globuli bianchi circolanti, dei granulociti e dei linfociti. La leucopenia è reversibile e dipendente dalla posologia dell’Azatioprina, pertanto il numero dei globuli bianchi è stato preso come elemento di riferimento per valutare la risposta del paziente e per modificare la posologia. Effetti collaterali riportati in corso di terapia con Azatioprina comprendono: alopecia, diarrea, malessere generale, vertigini, vomito, febbre, brividi, mialgie, artralgie, alterazioni della funzionalità epatica, ittero colestatico, pancreatite, disritmia cardiaca ed ipotensione, anemia, alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, raramente anemia megaloblastica grave o aplasia della serie eritroide. Gli effetti collaterali sono comunque reversibili con la riduzione delle dosi. La mancata riduzione della posologia dell' azatioprina in presenza di concomitante terapia con allopurinolo può conseguire in una grave depressione midollare con pancitopenia, in quanto l’allopurinolo inibisce la xantino-ossidasi, enzima chiave nel catabolismo delle purine e può causare un ritardato metabolismo anche dell’azatioprina, con conseguente aumento dei suoi livelli ematici.

MICOFENOLATO MOFETILE L’acido micofenolico è un inibitore della sintesi delle purinede novo, agendo come un potente inibitore, selettivo, non competitivo e reversibile,dell’enzima inosin-monofosfato-deidrogenasi (IMPDH), enzima chiave nella sintesi de novo dei nucleotidi. Agisce quindi sottraendo, soprattutto a livello linfocitario, substrati per la sintesi del DNA, senza venire incorporato in esso. Viene somministrato nella sua forma esterificata mofetile, in quanto in questo modo presenta una buona solubilità in acqua ed un ottimale assorbimento intestinale. Una volta assorbito viene rapidamente trasformato in acido micofenolico MPA, la forma attiva. Successivamente il micofenolato viene glicuronato ed escreto principalmente con le urine, con una emivita media di circa 16 ore. La sua efficacia come farmaco immunosoppressivo consiste nel limitare la risposta proliferativa dei linfociti. L’effetto di blocco della sintesi del DNA è prevalente sui linfociti rispetto alle altre cellule in divisione; la relativa selettività d’azione sui linfociti si spiega con la dipendenza dei linfociti per la sintesi del loro DNA soprattutto dalla via metabolica di sintesi ex novo delle purine, mentre le altre cellule possiedono meccanismi di recupero delle purine circolanti. Infatti nelle cellule esistono due meccanismi principali di sintesi delle purine, la sintesi de novo e la sintesi per recupero dei metaboliti (Salvage pathway). MMF e' indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus e corticosteroidi. La relativa selettività d’azione del micofenolato mofetile spiega la scarsità degli effetti tossici generali. Sono tuttavia possibili leucopenia, anemia, piastrinopenia ed una severa depressione midollare. Gli effetti collaterali principali sono a livello gastrointestinale, con dispepsia, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, più raramente gastrite ed esofagite. Gli effetti collaterali in genere migliorano con la riduzione della dose. Il micofenolato mofetile è somministrato alle dosi di 1 – 2 - 3 gr al giorno in due somministrazioni, ha una biodisponibilità del 90% e una vita media di 12 ore. L’assorbimento ed i livelli ematici sono piuttosto stabili da paziente a paziente, cosicché in genere non è necessario dosarne i livelli ematici, la dose somministrata è regolata sulla conta dei globuli bianchi e sulla comparsa di effetti collaterali. È disponibile, oggi, una formulazione dell’acido micofenolico in compresse gastroresistenti rivestite con film. La particolare formulazione protegge le compresse al passaggio gastrico e l’assorbimento avviene quindi nelle anse digiunali. Il vantaggio teorico di questa formulazione è nella minor incidenza di effetti gastro-intestinali documentata negli studi di registrazione.

Inibitori del complesso m-TOR o inibitori del segnale di proliferazione (PSI)

Gli inibitori del complesso m-TOR sono una classe di farmaci introdotti nella sperimentazione clinica nel 1997. Si differenziano dagli altri immunosoppressori per il meccanismo d’azione che blocca i segnali di attivazione verso la sintesi del DNA e quindi il processo di proliferazione dei linfociti. Nel sistema immunitario la loro azione si colloca a valle dell’interazione tra interleukina 2 e recettore per l’interleukina 2 ed a monte della sintesi del DNA. Il sito d’azione di sirolimus ed everolimus, che appartengono a questa classe di immunosoppressori, è il complesso m-TOR (mammalian Target Of Rapamycin). Oltre al blocco della proliferazione dei linfociti T e B, l’azione degli m-TOR si esercita anche nella proliferazione dell’endotelio in risposta a stimoli immunologici o non immunologici. Queste caratteristiche consentono di classificare questi farmaci come PSI, Inibitori del Segnale di Proliferazione.

SIROLIMUS Il sirolimus o rapamicina è un lattone macrociclico estratto da colture diStreptomyces hygroscopicus; il nome rapamicina deriva dal nome indigeno dell’isola di Pasqua, Rapa Nui, ove fu scoperto la prima volta. Il meccanismo di azione è sostanzialmente diverso da quello di ciclosporina e tacrolimus, coi quali può essere usato in associazione. Sirolimus entrato nella cellula si lega ad una proteina citoplasmatica FKBP (FK Binding Protein), la stessa cui si lega Tacrolimus. Il complesso formatosi inibisce una chinasi intracellulare denominata mTOR (mammalian target of rapamycin), che è implicata nel meccanismo di replicazione cellulare. Infatti, a seguito del contatto della IL2 col suo recettore, consegue l’attivazione a cascata di mTOR e di altre chinasi tra cui la p56 s70 che hanno la funzione di attivare a livello nucleare alcuni geni responsabili della reduplicazione del DNA e dell’attivazione del ciclo cellulare. La rapamicina dunque, a livello linfocitario, non evita l’attivazione del linfocita, ma evita che a seguito di essa si ottenga l’espansione del clone linfocitario attivato, e quindi la proliferazione. Rapamicina è altamente lipofila, si assorbe scarsamente per via orale (biodisponibilità di circa il 15%) e il suo assorbimento è ostacolato da alimenti contenenti grasso. Una volta assorbito, sirolimus viene trasportato nel sangue soprattutto entro i globuli rossi, metabolizzato a livello epatico dal gruppo del citocromo P450 ed escreto principalmente con la bile e le feci. La sua emivita è di 56 – 72 ore, per cui può essere assunto in mono somministrazione. La Rapamicina è utilizzata in combinazione con Ciclosporina, con Tacrolimus, con Micofenolato Mofetile. Tra i principali effetti collaterali della rapamicina vi sono: la dislipemia, la trombocitopenia, la leucopenia, l’anemia, il linfocele, l’alterata guarigione delle ferite, l’artralgia, la nefrotossicità quando utilizzata con dosi elevate o normali di ciclosporina o tacrolimus. Come per Ciclosporina e Tacrolimus è essenziale il monitoraggio dei livelli ematici, non essendovi correlazione tra le dosi somministrate ed i livelli ematici raggiunti. Rapamicina viene estensivamente metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina, calcio antagonisti: nicardipina; clotrimazolo, fluconazolo; troleandomicina; bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, Iperico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli.

EVEROLIMUS Everolimus è un derivato della rapamicina contenente nella formula lasostituzione di un gruppo idrogeno con un gruppo idrossilico. Questa modifica ha consentito una notevole vantaggio farmacocinetico con la riduzione dell’emivita dell’everolimus rispetto all’emivita della rapamicina (emivita media ore: everolimus 28+16 vs sirolimus 62 +16). Meccanismo d’azione, effetti collaterali, monitoraggio ed interazioni farmacologiche sono del tutto simili al sirolimus.

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