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2009 Nazionale Massimetti

Perché è importante prevenire e trattare le alterazioni del metabolismo calcio-fosforico nella insufficienza renale cronica?
C. Massimetti - Viterbo

I pazienti nefropatici hanno un elevato rischio che la patologia renale evolva verso la insufficienza renale cronica (IRC) terminale. La condizione di nefropatico si associa ad un rischio di evento cardiovascolare decisamente più elevato rispetto alla popolazione generale. Diversi sono i fattori eziopatogenetici implicati nella progressione del danno renale e quindi anche nel condizionare la elevata morbilità e mortalità per problemi cardiovascolari di questi pazienti. Tra questi fattori quelli maggiormente studiati sono l’ipertensione arteriosa e la proteinuria, tuttavia il fatto che non sempre il loro controllo si associ a rallentamento della progressione del danno renale suggerisce che vi siano altri fattori meno studiati che possono svolgere un ruolo in questo ambito, quali ad esempio le alterazioni del metabolismo calcio-fosforico. Le alterazioni del metabolismo calcio-fosforico potrebbero rappresentare inoltre un link tra progressione del danno renale e aumentata incidenza di eventi cardiovascolari nel nefropatico. Vi sono infatti numerosi studi epidemiologici che mostrano come un inadeguato controllo del metabolismo calcio-fosforico, in particolare l’iperfosforemia, si associa ad una aumentata mortalità per problemi cardiovascolari non solo nei soggetti in terapia sostitutiva ma anche in quelli in terapia conservativa anche quando la funzione renale non sia particolarmente compromessa. Per tale motivo le linee guida della società americana di nefrologia consigliano di valutare attentamente il bilancio calcio-fosforico già per clearance della creatinina al disotto dei 60 ml/min. Purtroppo tale aspetto della IRC non sempre viene preso nella giusta considerazione visto che la maggiore attenzione dei medici, allorché si parla di prevenzione della progressione del danno renale, è rivolta al solo controllo pressorio ed in particolare all’impiego di alcune classi specifiche di farmaci antipertensivi. E’ evidente quindi che tale aspetto della IRC meriterebbe una maggiore attenzione. Recentemente alcune review sulle possibili strategie terapeutiche da adottare per rallentare la progressione del danno renale hanno sottolineato l’importanza del controllo del metabolismo calcio-fosforico. Recenti studi sperimentali su ratti hanno mostrato come la riduzione dell’introito dietetico proteico e quindi fosforico sia in grado di ridurre la velocità di perdita del filtrato glomerulare nonché l’entità della proteinuria. Questi studi hanno inoltre dimostrato, mediante indagine istologica, che l’entità del danno renale, inteso come sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale, era significativamente minore nei ratti con IRC tenuti a dieta con basso apporto fosforico rispetto a quelli tenuti a dieta con normale apporto fosforico. Anche studi clinici condotti nell’uomo hanno mostrato come nel nefropatico un inadeguato controllo dell’equilibrio calcio-fosforico si associa al rischio di una più rapida perdita della funzione renale. E’ ancora da chiarire se l’impatto della dieta ipoproteica sulla progressione del danno renale sia diretta conseguenza del miglior controllo della fosforemia o indirettamente di un miglior controllo dell’iperparatiroidismo 2° o di altri fattori di rischio di progressione del danno renale. Infatti vi sono diversi potenziali meccanismi attraverso cui le alterazioni del metabolismo Ca-P potrebbe favorire la progressione del danno renale, tra questi: la nefrocalcinosi, l’iperparatiroidismo 2°, le alterazione del metabolismo cellulare e della emodinamica renale. Sicuramente i primi due meccanismi sono quelli maggiormente conosciuti e su cui vi sono più evidenze cliniche e sperimentali. In animali da esperimento con IRC elevati livelli sierici di fosforemia portavano alla deposizione di cristalli calcio- fosforici a livello dei mitocondri delle cellule tubulari renali e dell’interstizio. Tutto ciò si traduceva in un danno cellulare e nella transdifferenziazione delle cellule epiteliali del tubulo renale prossimale in miofibroblasti, cellule queste in grado di produrre matrice extracellulare e quindi fibrosi interstiziale. Animali con IRC trattati con chelanti dei fosfati mostravano rispetto ad altri non trattati una minore presenza di complessi calcio-fosforici nel parenchima renale, minore fibrosi interstiziale e minore compromissione della funzione renale. L’iperfosforemia potrebbe essere responsabile della progressione del danno renale anche indirettamente attraverso lo stimolo alla secrezione del paratormone (PTH). La fosforemia nella IRC in terapia conservativa tende a rimanere nei limiti della norma fino a quando la funzione renale non scende sotto i 30-40 ml/min (Fig. 1). Tuttavia vi sono lavori clinici e sperimentali che dimostrano come già per filtrati glomerulari intorno ai 60 ml/min vi possono essere incrementi transitori della fosforemia, in particolar modo dopo un carico di fosfati come ad esempio dopo un pasto. Questi incrementi della fosforemia sono soltanto transitori grazie all’azione del PTH e dell’ FGF-23. Infatti è per clearance della creatinina intorno ai 60 ml/min che si registra un incremento dei livelli sierici del PTH (Fig. 2). Ciò avviene perché anche l’incremento transitorio della fosforemia è in grado di stimolare la secrezione del PTH la cui funzione principale è quella di ristabilire normali livelli della fosforemia attraverso un aumento dell’escrezione renale dei fosfati. Tuttavia a livello del tubulo renale il PTH nello stesso tempo aumenta il riassorbimento di calcio, questo combinarsi di eventi fa si che a livello tubulare si vengano a trovare elevate concentrazioni di calcio e fosforo con conseguente loro precipitazione e danno tubulo-interstiziale e quindi anche funzionale. In soggetti sottoposti a trapianto renale si è dimostrato, con indagine istologica condotta sul rene trapiantato, che quanto più alti i livelli di PTH tanto maggiore era l’entità delle calcificazioni tubulo-interstiziali e tanto peggiore la funzione renale. Tanto i fosfati quanto il PTH possono essere causa di progressione del danno renale anche attraverso la loro capacità di favorire le calcificazioni vascolari. Infatti le calcificazioni a carico delle arteriole renali contribuiscono a peggiorare la perfusione del parenchima renale con conseguente danno ipossico del nefrone e dell’interstizio e quindi perdita di funzione renale. Sebbene studi clinici e sperimentali abbiano ampiamente dimostrato che le alterazioni del metabolismo calcio-fosforico si instaurino già per clearance della creatinina intorno a 60 ml/min, valori questi abbastanza frequenti nei nostri pazienti ambulatoriali, si continua a ragionare soltanto sui valori della creatinina come indice di funzione renale. Questo modo di valutare la funzione renale molto spesso è approssimativo rischiando di farci sottostimare quella che è la reale entità del danno renale. Infatti se noi utilizzassimo più frequentemente le formule che abbiamo per il calcolo stimato della clearance della creatinina potremmo evitare di cadere in questi errori. Per esempio se noi calcolassimo la clearance della creatinina in un paziente di 50 anni con una creatininemia di 1.5 mg/dl utilizzando la formula MDRD verrebbe fuori che questo paziente ha un filtrato glomerulare di 53 ml/min che corrisponde ad una IRC allo stadio III di tipo moderato. Come suggerito dalle linee guida K/DOQI è proprio in questa fase che noi dovremmo adottare una serie di misure mirate a rallentare la progressione del danno renale, provvedimenti però che spesso non prendiamo proprio perché valutiamo l’entità della IRC rifacendoci ai soli valori di creatininemia. Pertanto uno degli obiettivi principali nel nefropatico cronico ambulatoriale con una funzione renale tra i 15 e 60 ml/min è quello di mantenere i valori di fosforemia tra i 2.7 e 4.6 mg/dl. Per far ciò è indispensabile ricorrere alla prescrizione di una dieta ipoproteica e quindi ipofosforica e alla somministrazione dei chelanti dei fosfati, farmaci questi che hanno il compito di bloccare l’assorbimento intestinale dei fosfati. Purtroppo al momento sono pochi i chelanti dei fosfati a cui possiamo ricorrere nella fase conservativa della IRC e spesso non privi di qualche potenziale effetto collaterale. Altro aspetto importante della terapia conservativa è quello di controllare sin dalle fasi più precoci della IRC la secrezione del PTH. Ciò è possibile attraverso un adeguato controllo della fosforemia e della calcemia, ma anche attraverso l’impiego razionale della vitamina D e dei suoi analoghi quali il calcitriolo. Il loro impiego è estremamente importante poiché si associa non solo ad un adeguato controllo dei livelli di PTH e ad un miglior andamento della funzione renale ma anche ad una riduzione degli eventi cardiovascolari. In conclusione un adeguato controllo del metabolismo calcio-fosforico è importante sin dalle prime fasi della IRC non solo per gli evidenti benefici sulla progressione del danno renale ma poiché questo contribuisce anche alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Purtroppo la sensibilità verso questi problemi, soprattutto nelle fasi più precoci della IRC, è ancora scarsa. Ciò è in parte da ricondurre al fatto che la nefropatia cronica, nonostante l’elevata incidenza nella popolazione generale (10%), non è ancora riconosciuta tra le principali patologie croniche tanto dalla organizzazione mondiale della salute quanto dal nostro ministero della salute. Pertanto va nella giusta direzione l’iniziativa della Società Italiana di Nefrologia che sta facendo di tutto per imporre all’attenzione degli organi preposti e della pubblica opinione l‘importanza del precoce riconoscimento ed inquadramento delle nefropatie.