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2011 Nazionale Bergesio

Il rene in presenza di una componente monoclonale: rischi, scenari patologici e nuove aspettative
Franco Bergesio - NefrologiaDialisi e Trapianto, Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze

La presenza di una componente monoclonale (CM) nel siero e/o nelle urine è una condizione relativamente frequente in clinica il cui riscontro può essere occasionale e non necessariamente associato ad alcuna condizione morbosa oppure essere l’espressione di una patologia già conclamata come il Mieloma Multiplo, l’amiloidosi AL, la malattia da depositi immuni monoclonali (MIDD), la macroglobulinemia di Waldenstrom, la crioglobulinemia mista essenziale (CME) o altre forme più rare. Nel primo caso si parla di gammopatia monoclonale di incerto significato o MGUS. Questa condizione è relativamente frequente nelle popolazione al di sopra dei 50 anni e la sua prevalenza tende a crescere con l’aumentare dell’età. Le MGUS comportano in sé il rischio di evolvere nel tempo verso una delle patologie succitate. Tutte queste condizioni patologiche compresa la MGUS sono accomunate da un’aumentata produzione di una immunoglobulina intatta e/o di una sua porzione come una catene leggera o pesante, detta “paraproteina”, secondaria a una proliferazione di un clone plasma cellulare o linfoplasmacitoide. Insieme, prendono il nome di discrasie plasmacellulari o “paraproteinemie”.(1) Tutte possono interessare il rene provocando patterns clinico-morfologici caratteristici e molto differenti. Non sono ad oggi del tutto chiari i meccanismi con cui le Immunoglobuline o le loro catene leggere (CL) si depositano nei tessuti e provocano il danno renale, anche se sono state identificate CL con particolare tropismo verso il glomerulo (“Glomerulopatiche”) o verso il tubulo (” Tubulopatiche”)(2). I depositi nel rene possono assumere aspetti diversi: fibrillari nel caso dell’amiloidosi, granulari in quello delle MIDD, cristalli formi in corso di mieloma etc. Ciascuna tipologia di deposito è in genere caratteristica di uno specifico quadro morboso in cui avviene un coinvolgimento prevalente del glomerulo o del tubulo anche se talora è possibile osservare un’ associazione di due quadri morbosi nello stesso paziente. Le forme più comuni di danno renale in corso di discrasie plasmacellulari sono quelle che osserviamo nel Mieloma, nella CME, nell’Amiloidosi AL e nella MIDD di cui un tipico esempio è rappresentato dalla malattia da depositi di catene leggere (LCDD). Due sono le manifestazioni renali più frequenti in queste forme: la proteinuria con o senza s.nefrosica e l’insufficienza renale sia in forma acuta che cronica. Manifestazioni più rare sono rappresentate dalla sindrome di Fanconi o dal diabete insipido come espressione di un danno a carico del tubulo prossimale o del tubulo collettore secondario alla precipitazione della CM (2). I pazienti con una MGUS rappresentano quindi dei potenziali malati renali che vanno seguiti nel tempo per il rischio di sviluppare un danno renale, sindrome nefrosica (SN) e/o insufficienza renale (IR) nell’ambito di una delle patologie suddette.

Screening e monitoraggio delle Discrasie Plasmacellulari e del danno renale

E’ importante conoscere i tests utili per la diagnosi e il monitoraggio di queste condizioni morbose, a cominciare dalla MGUS, la forma più comune di discrasia plasmacellulare, secondaria ad una alterata proliferazione di un clone plasmacellulare che non si è ancora tradotta in una vera e propria condizione patologica. La sua prevalenza aumenta con il crescere dell’età della popolazione aggirandosi attorno al 3% se >50 anni e al 7 % se >85 anni. L’esame di riferimento per la rilevazione di una CM è l’elettroforesi delle proteine plasmatiche (SPE) sia essa effettuata con tecnica convenzionale che capillare a cui va sempre affiancata la immunofissazione sierica (IFE) con una sensibilità = 69% e, da qualche anno, anche il rapporto delle catene leggere libere k/λcon una sensλratibilitào)= 99%complessiva.Aqueste(IFE + k/ indagini va sempre aggiunta anche la ricerca di una CM nelle urine (IFE urinaria).Il dosaggio delle catene leggere libere e del loro rapporto si è dimostrato utile non solo per diagnosticare e monitorare la presenza di una CM, ma soprattutto per valutare la risposta ematologica al trattamento e dunque adeguare il programma terapeutico in quelle condizioni come l’amiloidosi o il mieloma micromolecolare o la LCDD dove è assente o minima la presenza di una immunoglobulina intatta(3). In questi casi risulterà invece particolarmente utile il dosaggio della CM. Nel caso di una MGUS, questa potrà evolvere nel tempo in una condizione di esclusiva pertinenza ematologica come il mieloma o la macroglobulinemia di Waldenstrom, oppure esclusivamente nefrologica come l’amiloidosi e LCDD renale o infine in quadri clinici di pertinenza mista con il coinvolgimento di vari organi e apparati come fegato, rene e cuore (LCDD, CME). Tipico esempio di impegno misto nefrologico ed ematologico è quello del mieloma con insufficienza renale acuta. E’ consigliabile che questi pazienti siano periodicamente valutati da un ematologo, la cui attenzione tuttavia è spesso tesa ad escludere la sola presenza del mieloma sintomatico e non delle altre condizioni morbose come l’amiloidosi e la LCDD che spesso presentano un quadro ematologico negativo o sfumato in presenza già di un coinvolgimento renale o di altro organo. In queste condizioni è frequente che il danno d’organo renale preceda o sopravanzi i segni ematologici e quindi capiti che il nefrologo o l’internista siano i primi a vedere il paziente.

La Diagnosi: Vecchi e Nuovi strumenti a disposizione

E’ altresì vero però che in presenza di qualunque tipo di danno renale, soprattutto in pazienti adulto-anziani (dove la frequenza di una CM è maggiore), si debba sempre escludere e quindi ricercare la presenza di una discrasia plasmacellulare andando alla ricerca di una CM nel siero e/o nelle urine con la metodologia appropriata. Una volta diagnosticata, dovremo valutarne la patogenicità ovvero la responsabilità del danno in questione. A questo riguardo ci basiamo su dati clinici e di laboratorio. Ad esempio, se si ha una insufficienza renale acuta (IRA) in presenza di una CM elevata, è possibile che si tratti di un rene da mieloma, mentre se è presente una SN dovremo escludere la presenza di una amiloidosi o di una LCDD. Nel caso di comorbidità quali il diabete o l’ipertensione arteriosa sarà solo la biopsia renale a dirimere il dubbio sull’effettivo ruolo patogenetico giocato dalla CM. Per l’esclusione della sola amiloidosi è possibile procedere prima o in alternativa alla biopsia renale al prelievo del grasso periombelicale (GPO). E’ questo uno strumento prezioso ormai utilizzato da molti anni e pienamente validato che ha enormemente semplificato la diagnosi di amiloidosi sistemica, divenendo uno strumento facile da usare, sicuro, non invasivo e ripetibili (1). Nel nostro Centro effettuiamo mediamente 100- 120 prelievi l’anno con una incidenza di casi positivi attorno al 10-12%. Se il GPO consente di fare la diagnosi di amiloidosi sistemica, non ci consente di escludere altre patologie come possibili cause del danno renale soprattutto in presenza di comorbidità. Nel mieloma, come nella amiloidosi o nella LCDD, è spesso difficile affermare, in assenza di una biopsia renale, se il danno renale (proteinuria e/o IR) sia effettivamente riconducibile alla presenza della CM. L’impegno diagnostico per l’amiloidosi non si esaurisce però con la sua diagnosi ma richiede la necessità di identificarne il tipo, ovvero la natura della proteina amiloidogenica da cui originano i depositi: AL (primaria, in corso di discrasie plasma cellulari), AA (secondaria, dalla proteina della flogosi SAA), AF (familiare, da proteine mutate) onde evitare di sottoporre i pazienti a inutili e rischiose terapie. Per questo è sempre bene escludere la presenza delle più comuni mutazioni genetiche amiloidogeniche e ricorrere nei casi dubbi alla tecnica dell’immunoistochimica su microscopia elettronica o alla proteomica utilizzando la spettrometria di massa.

Il concetto di danno d’organo

Nel caso del rene, si tratta di un danno renale riconducibile alla presenza di una CM nel siero e/o nelle urine che, con varia modalità, ha provocato lesioni renali specifiche documentabili alla biopsia renale. L’assenza di un danno d’organo attribuibile alla CM (si essa espressa in corso di MGUS, amiloidosi o mieloma) esclude la necessità di trattare il paziente almeno limitatamente al danno renale. E’ il caso della MGUS, del Mieloma Smoldering o della Amilidosi subclinica, ovvero senza un evidente coinvolgimento d’organo.

Fisiopatologia del danno renale: il caso del Mieloma e dell’Amiloidosi

Il Mieloma e l’Amiloidosi sono due esempi prototipici di danno renale da catene leggere in corso di discrasia plasmacellulare. Nel primo caso un eccesso di CL libere nel plasma provoca un danno tubulare, nel secondo determina un danno a carico del glomerulo e più specificatamente delle cell mesangiali. Nel caso del mieloma, il danno renale si realizza attraverso due meccanismi fondamentali entrambi dipendenti dalle elevate concentrazioni di CL libere prodotte. Quest’ultime vengono liberamente filtrate dai glomeruli raggiungendo il tubulo prossimale dove sono sottoposte ad un attivo riassorbimento. In condizioni di carico eccessivo (noi sappiamo che il rene può riassorbire fino a 30 g di CL al giorno) le CL non riassorbite raggiungono il tubulo distale dove si complessano con la proteina di Tamm-Horsfall qui presente precipitando sotto forma di cilindri che ostruiscono il lume tubulare (“cast nefropathy”) con le conseguenti ripercussioni negative sulla filtrazione glomerulare. Il secondo meccanismo è quello tubulo-interstiziale secondario al danno sia del tubulo prossimale che di quello distale. Infatti, l’elevato riassorbimento delle CL ad opera delle cellule del tubulo prossimale determina l’attivazione di due fattori intracitoplasmatici NF-kB e M.A.P.K. che inducono una forte produzione di citochine e chemochine proinfiammatorie che provocano a loro volta un’aumentata produzione di matrice interstiziale con conseguente fibrosi. Analogamente la formazione dei cilindri nel tubulo distale favorisce un danno epiteliale con conseguente attivazione di meccanismi infiammatori e fibrosi interstiziale. Il complesso di queste alterazioni prende il nome di “nefropatia da cilindri” o “Rene da Mieloma” dove a un danno di tipo meccanico-ostruttivo coesiste un danno di tipo infiammatorio. Entrambi i meccanismi di danno sono potenzialmente reversibili purchè si intervenga precocemente onde evitare la progressione del danno verso l’insufficienza renale terminale e la dialisi con le conseguenti ripercussioni negative in termini di morbilità e mortalità. Nel caso dell’ Amiloidosi AL (A=amiloidosi e L=light chain o catena leggera) il danno provocato dalla catena leggera avviene a livello delle cellule mesangiali del glomerulo, dove le CL sono internalizzate, trasformate in fibrille di amiloide e riversate nello spazio mesangiale sotto forma di depositi fibrillari amorfi caratterizzati dalla tipica positività per il Rosso Congo. Questi depositi alterano profondamente la struttura del glomerulo provocando l’insorgenza di una proteinuria spesso nefrosica e/o di una IR. I depositi di amiloide sono generalmente glomerulari ma possono anche ritrovarsi nell’interstizio e nella parete dei vasi. Un quadro clinico simile si può vedere nella LCDD, dove tuttavia le lesioni renali non sono rappresentate da depositi fibrillari ma da depositi non strutturati di tipo granulare che non assumono la colorazione tipica del rosso congo.

Le nuove prospettive terapeutiche

Obiettivo della terapia è la riduzione dell’attività del clone plasma cellulare coinvolto, che deve essere quanto più rapida ed efficace quanto più è alta la concentrazione della CL implicata così da ridurre e se possibile interrompere i meccanismi del danno renale. Tradizionalmente si è usata l’associazione del Melphalan con il Prednisone e, nei pazienti eligibili, il trapianto autologo di midollo osseo (TMO). Più recentemente l’uso del desametasone e della thalidomide prima e del bortezomib e dalla lenalidomide poi, hanno decisamente migliorato la sopravvivenza dei pazienti affetti da mieloma e da amiloidosi. In particolare l’uso del bortezomib (il primo farmaco che inibisce il proteasoma) si è rivelato molto efficace nel trattamento del mieloma con insufficienza renale, determinando una risposta efficace sia in termini ematologici che renali in tempi molto più rapidi dei farmaci convenzionali. L’uso delle nuove molecole nella terapia d’induzione del mieloma ha anche aumentato il numero dei pazienti candidabili al TMO che tuttora resta la migliore terapia possibile per il paziente affetto sia da Mieloma che da Amiloidosi AL (3). Da pochi anni si è aggiunto un nuovo strumento terapeutico per il trattamento dei pazienti con Mieloma e IR severa che necessitano di dialisi. Si tratta di una nuova membrana dialitica capace di rimuovere efficacemente le CL dal plasma grazie alla sua elevata permeabilità (). L’uso giornaliero di questa membrana mediante dialisi prolungate consente di rimuovere grandi quantità di CL libere, favorendo nell’arco di 6-10 trattamenti un recupero completo o parziale della funzione renale. In passato, l’uso della plasmaferesi non aveva prodotto risultati altrettanto significativi. Nei pazienti con IRA e Mieloma l’associazione dei nuovi farmaci con questa membrana dialitica consentirà, se impiegati tempestivamente e correttamente, di limitare il danno renale e favorire il recupero della funzione renale. Ciò permetterà di migliorare nettamente la prognosi di questi pazienti riducendone la morbilità e la mortalità pesantemente influenzate dalla presenza della IR. L’uso dei nuovi farmaci è stato esteso anche ai pazienti con amiloidosi con ottimi risultati in termini di efficacia e di rapidità d’azione, quest’ultima particolarmente importante se si considera che l’intervento terapeutico è spesso ritardato.

Bibliografia

  1. Heher E.C, Goes N.B, Spitzer T.R et al. Kidney disease associated with plasma cell dyscrasias Blood.2010;116(9):1397-1404
  2. Santostefano M, Zanchelli F, Zaccaria A et al The ultrastructural basis of renal pathology in monoclonal gammopathies J.Nephrol 2005. 18(6):659-675
  3. Cohen A.D and Comenzo R.L Systemic light –chain amyloidosis: advances in Diagnosis prognosis and therapy Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:287-94.
  4. Hutchison CA, Bradwell AR, Cook M et al Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;4(4):745-54.