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2011 Nazionale Maldone & Zito

IMPIEGO DELLA DIALISI PERITONEALE NELL’ENCEFALOPATIA NEUROGASTROINTESTINALE MITOCONDRIALE (MNGIE): UN CASO CLINICO
*Maldone S., *Zito M. P.,**Capelli I., **Centofanti F.,**Raimondi C.
* Infermiera *Infermiera Case Manager **Medico Unità Operativa di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Orsola, Bologna

Introduzione

L’encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE) è una rara patologia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni del gene ECGF1 situato sul braccio lungo del cromosoma 22. Tale gene codifica per l’enzima citosolico Timidina-Fosforilasi (TP), il quale regola il catabolismo della timidina e della desossiuridina a timina ed uracile. Le mutazioni note causano una perdita della funzione enzimatica (< 10% dell’attività enzimatica media), con relativo aumento dei livelli sierici di timidina e desossiuridina e conseguente alterazione dei meccanismi di replicazione e riparazione del DNA mitocondriale, poiché la sintesi di quest’ultimo è maggiormente correlata alla via di recupero della timidina-fosforilasi rispetto al DNA nucleare che predilige la sintesi de novo. La sindrome MNGIE è caratterizzata dall'associazione tra alterata motilità gastrointestinale, neuropatia periferica, oftalmoplegia esterna progressiva cronica e leucoencefalopatia. Sono stati descritti poco meno di 100 casi sporadici e familiari. I primi segni clinici di solito compaiono tra i 10 e i 40 anni (molto spesso prima dei 20 anni). I sintomi sono progressivi e il quadro clinico è contraddistinto da gravi disturbi gastrointestinali (crampi, vomito, diarrea, pseudo-ostruzione intestinale, disfagia e gastroparesi), secondari a difetti della motilità intestinale. I disturbi gastrointestinali evolvono gradualmente verso la pseudo-ostruzione, che esita in uno stato cachettico. Il coinvolgimento neurologico comprende l'oftalmoplegia progressiva cronica con o senza ptosi e la neuropatia sensitivo-motoria periferica. La sordità, la retinite pigmentosa e il coinvolgimento cerebellare sono meno frequenti e non sono evocativi della sindrome. La diagnosi si basa sul dosaggio dell'attività della timidina fosforilasi nei leucociti (assenza di attività nei soggetti sintomatici e riduzione di attività nei soggetti asintomatici eterozigoti) e sull'analisi genetica. La presa in carico è soprattutto sintomatica e prevede il trattamento della pseudo-ostruzione intestinale cronica. La clearance della timidina e della deossiguanosina appare un approccio efficace. La terapia della MNGIE è ancora incerta e sia l’infusione d’immunoglobuline sia il trattamento corticosteroideo si sono dimostrati inefficaci. Il trattamento emodialitico, sperimentato nel tentativo di rimuovere i nucleosidi in eccesso, è gravato da un rebound precoce degli stessi metabolici subito dopo il trattamento. L’osservazione che l’infusione di piastrine può ridurre transitoriamente i livelli di nucleosidi, ha portato all’effettuazione del trapianto midollare allogenico come terapia risolutiva della sindrome, tuttavia, gli stessi autori riportano che, un paziente sottoposto a trapianto è guarito mentre l’altro è deceduto per complicanze dovute al trapianto stesso. La prognosi è sfavorevole a causa della gravità del coinvolgimento digestivo, associato alle infezioni e alla necessità costante di ricorrere all'alimentazione parenterale. Riportiamo un caso di trattamento combinato con dialisi peritoneale (DP) e nutrizione parenterale (NP) in una paziente affetta da MNGIE e severa malnutrizione.

Caso Clinico

Paziente di 27 anni che, sin dall’infanzia, presenta disturbi gastrointestinali e dolori addominali complicati da occlusioni intestinali recidivanti e severo quadro di malnutrizione (19kg di peso corporeo). Proveniente da un’altra regione e dopo precedenti tentativi di porre una diagnosi etiologica e numerosi, infruttuosi tentativi terapeutici, si rivolge al Centro Regionale per l’insufficienza intestinale cronica del nostro Policlinico dove, visto il quadro di grave deperimento organico e di compromissione della deambulazione autonoma, viene effettuato un ricovero ospedaliero urgente. All’ingresso la paziente presenta un peso corporeo di 19 kg, (BMI 8,8), protidemia totale 4,5g/dl, albuminemia 2,0g/dl, funzione renale nella norma (creatininemia 0.34 mg/dl, Cockroft 78,5 ml/min). Il quadro impedenziometrico evidenzia una grave malnutrizione calorico-proteica e disidratazione (Fig 1). L’esame TC dell’addome mostra una severa gastrectasia con ristagno liquido, anse del tenue mesenteriale ipotoniche e dilatate. Nel sospetto che tale quadro mostrasse elementi analoghi ad altri rari casi riscontrati in precedenza e che furono di natura congenita, la paziente è sottoposta, tra gli altri accertamenti, a un test genetico, che permette di formulare diagnosi di MNGIE. È quindi iniziata una nutrizione parenterale di lunga durata, e posizionata una PEG decompressiva e, sulla base delle poche esperienze già riportate in letteratura, viene intrapreso un trattamento-ponte mediante DP in previsione di un trapianto di midollo osseo allogenico. (Fig. 2) Visto il soma ridotto della paziente, si colloca, mediante laparoscopia, un catetere peritoneale tipo Tenchkoff di 14.5 cm. nel tratto intraddominale e si imposta uno schema dialitico con carichi di volume ridotto: CAPD domiciliare a 4 scambi, volume di carico di 1000 ml. Uno dei quattro scambi viene effettuato con Nutrineal PD4 Baxter (AA 1.1%). L’analisi del Test di Equilibrio Peritoneale (PET) dimostra una capacità di trasporto dei soluti della membrana peritoneale medio-alta. Il campionamento di sangue, urine e liquido peritoneale hanno mostrato dosaggi di timidina elevati:

  • sangue
    18.26 micromoli/L (normale = 0.21 micromoli/L);
  • urine
    187.23 micromoli/L corrispondente a una escrezione di 78.30micromoli/mmol creatinina (escrezione normale = 1.65 micromoli/mmol creatinina);
  • liquido peritoneale
    4.38 micromoli/L (controllo su liquido peritoneale dipaziente non affetto 0.05 micromoli/l).

A un anno di terapia la paziente presenta un rilevante miglioramento del quadro clinico, ripresa della deambulazione autonoma e parziale ripresa dell’alimentazione (da idrica a semisolida). Il peso corporeo ha raggiunto i 27,7 Kg (BMI 12.1, protidemia totale 5,9g/dl, albuminemia 2,8g/dl) con miglioramento dei parametri antropometrici misurati mediante impedenziometria ed aumento di massa grassa e di massa cellulare attiva con riduzione di acqua extracellulare (R/H + 26,5 ohm/m). Non si sono verificate complicanze infettive legate al trattamento peritoneale e alla presenza contestuale della PEG e del CVC per la nutrizione parenterale. La rimozione di timidina peritoneale è risultata stabile nel corso del trattamento: dopo un anno la timidina del liquido peritoneale era di 2.81 micromoli/l. A un anno dall’inizio dei trattamenti combinati, alla luce delle condizioni cliniche migliorate e in previsione del trapianto di midollo da eseguirsi entro poco tempo, è stato deciso di rimuovere il catetere peritoneale per eliminare un nuovo fattore di rischio infettivo.

Discussione

L’encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE) è una rara patologia ereditaria secondaria a perdita di funzione dell’enzima Timidina-Fosforilasi (TP), con relativo aumento dei livelli sierici di timidina e desossiuridina e conseguente alterazione dei meccanismi di replicazione e riparazione del DNA mitocondriale. La timidina, in condizioni fisiologiche, è filtrata dal glomerulo renale e riassorbito dal tubulo prossimale, con una clearance renale di circa il 20% rispetto alla clearance della creatinina. Nei soggetti sani si riscontrano basse concentrazioni di timidina urinaria, poiché i livelli circolanti di tale molecola sono nulli o molto bassi. Nei soggetti affetti da MNGIE le concentrazioni plasmatiche di timidina sono aumentate fino a 60 volte rispetto ai valori sierici dei soggetti non affetti ed il l riassorbimento tubulare della timidina contribuisce in parte alla patogenesi della MNGIE, aumentandone i livelli nel plasma. La timidina è un nucleoside formato da uno zucchero pentoso (D-ribosio o 2-desossi-D-ribosio) e dalla timina, una base azotata pirimidinica. Ha un peso molecolare di 242229 D. La dialisi peritoneale permette una rimozione di fluidi e tossine più graduale e costante ed è meglio tollerata dai pazienti. Nei rari casi riportati in letteratura, è dimostrata una buona clearance peritoneale della timidina, con concentrazioni ben quantificabili nel liquido peritoneale, confermata anche nel caso da noi riportato. Anche se Yavuz et al. non hanno dimostrato una significativa riduzione dei livelli plasmatici di timidina e desossiuridina con il trattamento dialitico peritoneale, tutti i casi riportati, insieme alla nostra esperienza, confermano l’efficacia della dialisi peritoneale, in associazione alla nutrizione parenterale, nel migliorare significativamente la clinica e le condizioni nutrizionali dei pazienti portatori di tale patologia. La scelta del tipo di soluzioni da utilizzare e delle modalità di scambio si è basata sul concetto di miglioramento della rimozione dei soluti nelle soste lunghe e del riassorbimento di glucosio ed acqua dal liquido peritoneale, che, in questo caso, era auspicabile. La scelta della soluzione Nutrineal PD4 è stata fatta su base empirica e sulle esperienze effettuate nei pazienti con insufficienza renale cronica e MIA sindrome. Il volume di carico è stato individuato, dopo qualche tentativo, sulla base del peso corporeo e della tolleranza della paziente all’ingombro addominale che peggiorava i problemi di transito intestinale.

Conclusioni

Il trattamento combinato (NP/DP), nel caso descritto, ha consentito un miglioramento dello stato nutrizionale anche attraverso l’assorbimento di glucosio e aminoacidi dalla soluzione per dialisi peritoneale. Tale trattamento potrebbe, in casi analoghi, essere proposto come terapia-ponte in preparazione ad altre terapie, quali il trapianto di midollo. A livello infermieristico abbiamo modificato protocolli e procedure per adattarli al singolo caso. La paziente presentava una propria conoscenza per quello che riguardava le procedure per la medicazione della PEG e del CVC per l’alimentazione parenterale. Le procedure per la medicazione dell’exit- site e la metodica della peritoneale aumentavano l’impegno della paziente ma si sono analizzati insieme alla paziente adattando il nostro metodo senza modifiche rilevanti. Questo ha contribuito la compliance al piano terapeutico e positività alla metodica. Il gruppo infermieristico aveva poca conoscenza della malattia e insieme ai medici dell’U.O. si è adoperato per fare ricerche scientifiche e riportarle alla paziente che è sempre stata ottimista per l’esito del trattamento. Nel settembre 2010 la paziente si è sposata. Anche se è una sindrome molto rara (e forse non sempre diagnosticata) la MNGIE è da tenere in considerazione nei pazienti giovani con disturbi neurologici e alimentari e rappresenta un altro esempio di applicazione efficace, non sostitutiva della funzione renale, della dialisi peritoneale. Possiamo pertanto concludere che l’approccio dialitico peritoneale possa rappresentare una valida opzione terapeutica temporanea per la MNGIE.

Bibliografia

 

  1. Bedlack et al.. MNGIE neuropathy: five cases mimicking chronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy.
  2. Spinazzola et al.. Altered thymidine metabolism due to defects of thymidine phosphorylase. Lara et al.. Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE. Hirano et al.. Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements inMNGIE.
  3. Yavuz et al.. Treatment of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy withdialysis.
  4. Guarena et al. La dialisi peritoneale come approccio terapeutico alla MNGIE A. Lombès Novembre 2009 www.orpha.net