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Santoro-2008-03

 


Ipertensione, cardiopatia e insufficienza  renale cronica 

 Antonio Santoro 
Bologna


 L’apparato cardiovascolare di un paziente con malattia renale può presentare delle profonde alterazioni in presenza di insufficienza renale grave. I pazienti in emodialisi cronica di età superiore ai 65 anni, hanno una mortalità che è almeno quindici volte maggiore dei soggetti di controllo paragonabili per età anagrafica ma non uremici (1). Le differenze in termini di mortalità sono molto più rilevanti rispetto alla popolazione generale quando si prendono in considerazione età anagrafiche molto più basse dei 65 anni. Questa differenza in mortalità si associa ad una elevata frequenza di cardiopatie aterosclerotiche, di infarto miocardio, di ipertrofia ventricolare sinistra e di scompenso cardiaco congestizio (1). Ma non è solo una questione di mortalità, l’ospedalizzazione è una evenienza estemamente frequente nel paziente in dialisi cronica ed in almeno un terzo dei casi le condizioni morbose che ne sono responsabili sono di natura cardiologica (2). Lo scarso controllo del volume intravascolare, la presenza di una ipertensione arteriosa e le iperdislipidemie sono da sempre state ritenute le cause principali che sono alla base della maggiore frequenza di cardiovasculopatie nel corso dell’insufficienza renale avanzata. Recentemente però un alta prevalenza (10%) di insufficienza renale di grado moderato ( filtrato glomerulare inferiore a 60 ml/min /1.73 m2 ) è stata segnalata anche nella popolazione generale (3). L’insufficienza renale di per sé costituisce una variabile indipendente di mortalità cardiovascolare sia nella popolazione generale che nei soggetti con cardiovasculopatie, e quindi una delle sfide dei prossimi anni sarà la individuazione precoce e la correzione dei fattori di rischio che sono alla base da un lato della progresione del danno renale e dall’altro del danno cardiovascolare. Tre grandi gruppi di fattori patogenetici possono essere chiamati in causa nella genesi della combinata patologia cardio-vasculo-renale, fattori classici, fattori legati all’uremia e fattori legati alle procedure dialitiche (figura 1).
 
Fattori classici
La progressione della malattia renale è connessa a diversi fattori classici come l’ipertensione, la proteinuria, l’obesità, il fumo di sigaretta, l’ipo-iperdislipidemia, tutti fattori potenzialmente modificabili. L’aumento della pressione arteriosa è un fattore indipendente di progressione e di malattia cardiovascolare. Lo stesso dicasi per la proteinuria che è ormai riconosciuta come un fattore chiave nel declino della funzione renale sia nelle nefropatie primitive che nelle nefropatie secondarie diabetiche e non. L’obesità è un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale anche grave. La glomerulosclerosi legata alla obesità è diventata ben dieci volte più frequente negli ultimi quindici anni. Soggetti obesi sottoposti a nefrectomia unilaterale hanno maggiori probabilità di sviluppare proteinuria e quindi di andare incontro ad una perdita di funzione renale (4). Il fumo è un altro dei fattori connessi con la perdita di funzione renale. La relazione del fumo con la malattia renale è indipendente dal tipo di malaria renale. Le alterazioni del metabolismo lipidico sono spesso predittori di danno renale e contemporaneamente di comparsa di proteinuria. Il profilo lidico definito con lipoproteine ad alta densità e basse lipoproteine ad
alta densità oltre che essere aterogeno è spesso correlato alla insorgenza di microalbuminuria (5). Quello che è emerso negli ultimi anni è il parallelismo fra gli effetti deleteri dei fattori classici, ipertensione, obesità, fumo, nei riguardi sia della malattia renale che dell’insorgenza del danno cardiovascolare. 
 
Fattori legati alla malattia renale o fattori uremici
Il sopraggiungere della insufficienza renale spesso potenzia gli effetti negativi dei fattori classici sia nei riguardi della stessa malattia renale che della malattia cardiovascolare. I protagonisti di questa accelerazione di processo sono fattori legati alla uremia di per sé, ma che intervengono sin dalle fasi più precoci dell’insufficienza renale. Questi fattori sono solo in parte in relazione alla ritenzione di tossine uremiche mentre vedono la loro espressione maggiore in un incremento dello stress ossidativo ed in una liberazione di sostanze infiammatorie che sono in grado di dare inizio ad una serie di processi responsabili di un danno endoteliale.   
 
Markers dell’infiammazione
L’aterosclerosi è sempre stata riconosciuta come una malattia a carattere degenerativo anche se recentemente i processi infiammatori sono stati chiamati in causa nella genesi del processo aterosclerotico (tabella I). Un ruolo chiave come fattore iniziatore è riconosciuto ai leucociti attivati che aderendo alle pareti vascolari causano un danno di parete attraverso la liberazione di una serie di prodotti dell’infiammazione quali i radicali liberi dell’ossigeno (6). Non vi è dubbio che un nuovo marker di rischio cardiovascolare è costituito dalla proteina C reattiva. Elevati livelli di proteina C sono associati ad una maggiore incidenza di infarti miocardici non fatali, incidenti cerebro-vascolari,malattia vascolare periferica (7). D’altronde la proteina C è un marker del processo infiammatorio ed è uno dei prototipi della fase acuta dell’infiammazione. La novità interpretativa degli ultimi anni è quella di considerare la proteina C non solo come un marker ma anche come un vero e proprio fattore di rischio a cui vengono riconosciute proprietà biologiche e patofisiologiche. Tuttavia non va trascurata una terza possibilità che vede la proteina C come un epifenomeno. Elevati livelli di proteina C sono correlati con altri fattori del danno vascolare. Esiste una associazione stretta tra livelli di proteina C e body mass index e questa associazione diventa molto più evidente in condizioni di obesità (5). In realtà gli adipociti sono in grado di produrre IL-6 e Tumor Necrosis Factor di tipo alfa (TNF-α) in grande quantità. Entrambi questi fattori stimolano la sintesi epatica di proteina C (4). Va anche detto che miglioramenti nella insulino resistenza e la perdita di peso corporeo inducono riduzioni della proteina C. La proteina C non è però il solo marker infiammatorio presente nell’uremia. Alte concentrazioni di citochine sono presenti nel plasma dei pazienti uremici. Gli elevati livelli di interleukina 6 si sono dimostrati correlati alla presenza di stenosi carotidee (8). Inoltre molte citochine pro-infiammatorie sono correlate con la gross mortalità della popolazione dialitica. Anche per le citochine resta aperto però un dubbio: alle concentrazioni rilevate nel corso della insufficienza renale esse sono solo e soltanto un marker o invece dei veri colpevoli?

Omocisteina
Nella popolazione generale esiste una correlazione tra livelli di omocisteinemia e mortalità cardiovascolare (9). La concentrazione della omocisteinemia totale è elevata nell’uremia
(9). La spiegazione degli elevati livelli è da mettere in relazione ad una ridotta eliminazione in corso di insufficienza renale e dall’altro ad una ridotta riconversione metabolica. La omocisteina può infatti essere ritrasformata in metionina a seguiro della somministrazione di acido folico e vitamina B-12. D’altronde non vi è evidenza che la riduzione dei livelli di omocisteina possa avere dei riflessi sugli end-points cardiovascolari (5). Occorre però aggiungere che probabilmente non si osservano degli effetti positivi negli studi di intervento perchè quando si interviene sui livelli di omocisteina, è ormai già tardi nella prevenzione del danno vascolare che si è già realizzato ed esteso a vari distretti.
 
AGEs
Gli AGEs, gli advanced glycation end-products,derivano da modificazioni a carattere irreversibile di aminoacidi, peptidi, proteine ad opera di carboidrati o altri metaboliti. Mentre in corso di diabete questi prodotti sono il risultato dell’eccesso di glucosio disponibile, nel corso dell’uremia sono lo stress ossidativo ed i processi di carbamilazione responsabili di una eccessiva produzione di AGEs. Meno chiari sono i rapporti tra AGEs ed infiammazione. Infatti, se da un lato l’infiammazione può generare gli AGEs, dall’altro gli AGEs sono in grado loro stessi di indurre infiammazione. In analogia con gli AGEs, gli AOPP, metaboliti ossidativi dell’albumina con grosso potenziale infiammatorio, sono stati messi in evidenza nel plasma di pazienti uremici. Elevati livelli di AOPP sono stati correlati con elevati incrementi dello spessore intima-media carotideo (10). 
 
ADMA
L’ADMA, la dimetilarginina asimmetrica è un analogo dell’arginina con una struttura guanidinica, che è in grado di bloccare l’effetto di vasodilatazione e vasoprotettivo indotto dall’ossido nitrico. Zoccali et collaboratori (11), in una elegante analisi multivariata hanno dimostrato che nei pazienti uremici esiste una relazione tra ADMA ed eventi cardiovascolari. I livelli di ADMA sono inoltre in relazione con lo spessore intima-media carotideo (10).
 
Le alterazioni dell’asse calcio-fosforo-paratormone
Le alterazioni del metabolismo calcio-fosforo vedono da un lato gli aumenti del fosfato, dall’altro l’innalzarsi del prodotto calcio x fosforo ed infine la carenze di vitamina D3 e gli incrementi del paratormone, tutti fattori che sono stati messi in relazione ad un danno nei riguardi dell’apparato cardiovascolare.

Fosfato
In una serie di studi osservazionali Block e collaboratori (12) hanno dimostrato, attraverso analisi multivariate, un progressivo incremento della mortalià ed in particolare di quella cardiovascolare quando il fosforo sierico super i 5 mg/dl o il prodotto calcio-fosforo va altre i 55 mg2/dl2. Questi dati sono stati interpretati come conseguenza del deposito di sali di calcio a livello della parete arteriosa e quindi di una maggiore rigidità di parete. Il ruolo del deposito vascolare di calcio è stato dimostrato attraverso il rilievo di grandi quantità di calcio nel distretto coranarico di giovani pazienti in trattamento dialitico (12).

Paratormone
Non solo il calcio ed il fosforo possono avere un ruolo nel danno vascolare ma lo stesso paratormone che viene stimolato direttamente od indirettamente dall’iperfosfatemia. Dopo paratiroidectomia i depositi di calcio sembrano ridursi almeno nelle piccole arterie muscolari (13).

Vitamina D
Il ruolo della vitamina D nel determinismo del danno vascolare è un ruolo molto discusso (5). La vitamina D ed i suoi analoghi sono in effetti in grado di determinare una riduzione dei livelli di paratormone, possono però favorire, inducendo ipercalcemia, la deposizione di sali di calcio a livello delle pareti vascolari. Nell’uremia, la ridotta produzione di vitamina D3 si associa una vitamino-resistenza che è mediata da diverse tossine uremiche. Questa è una delle ragioni per cui la sola somministrazione di calcitriolo non è in grado di controllare uno stato di iperparatirodismo.

I fattori della coagulazione e della fibrinolisi
L’uremia spesso si accompagna ad alterazione dei fattori della coagulazione che possono smascherare od esaltare uno stato protrombotico. Nei diabetici di tipo 2 vi è un progressivo incremento del fattore di von Willebrand che cresce con l’aumentare della proteinuria (14). L’incremento del fattore di von Wilebrand a sua volta si accompagna ad un aumentata frequenza di incidenti coronarici spiegabile sulla base delle proprietà protrombotiche di questo fattore. Tuttavia va detto che lo stesso fattore di von Wilebrand è espressione del danno endoteliale. La degranulazione a livello dell’endotelio dei corpi di Weibel-Palade libera infatti fattore di von Willebrand e ne condiziona un aumento dei livelli sierici.  Sul versante fibrinolisi vengono invece spesso chiamati in causa altri due fattori il PAI-1 un inibitore della fibrinolisi e tissue-type plasminogen activator (t-PA). Il t-PA è stato messo in relazione con l’incidenza e con la progressione della albuminuria nel diabete di tipo 2 (5).

L’anemia
La relazione tra anemia e la patogenesi delle alterazioni cardiache nei pazienti con insufficienza renale è stata ampiamente dimostrata in studi sia di tipo clinico che di ricerca di base. L’anemia costituisce un vero e proprio fattore di rischio indipendente, in grado di influenzare sia la fisiologia che la fisiopatologia dell’apparato cardio-vascolare (15). 
 
Modificazioni dell’apparato cardio-vascolare in presenza di una riduzione dei livelli di emoglobina
Nell’animale da esperimento con un efficiente controllo della frequenza cardiaca l’induzione di uno stato anemico in acuto si traduce in un incremento della portata cardiaca secondario ad un aumento della gettata cardiaca piuttosto che della frequenza cardiaca (16). Negli animali con scarso controllo della frequenza cardiaca l’aumento di portata si realizza più attraverso un aumento di frequenza cardiaca che attraverso un incremento della gittata sistolica. Se la anemia viene mantenuta per diverse settimane la gettata sistolica progressivamente aumenta e dopo 5 settimane raggiunge il 15% in più rispetto ai valori iniziali. L’aumento di portata è finalizzato ad incrementare l’apporto di unità di ossigeno ai tessuti in presenza di un ridotto trasporto. Il blocco del sistema simpatico anche con l’inibizione dei recettori β-adrenergici non è in grado di bloccare l’aumento di portata cardiaco che si registra in presenza di anemia. Nel corso dell’anemia aumentano sia il consumo di ossigeno che il metabolismo basale. Due fattori inducono un aumento del metabolismo basale: l’aumentata richiesta energetica per la produzione di nuovi globuli rossi ed il maggior carico di lavoro cardiaco. Nell’uomo una non corretta anemia perniciosa o uno stato di anemia falciforme inducono uno stato di tipo iperdinamico e successivamente la comparsa di una ipertrofia cardiaca (17).
L’anemia di origine cardiaca genera una dilatazione cardiaca che è il risultato di un remodelling ventricolare. La concomitante presenza di altri fattori correlati all’uremia come lo stress ossidativo, le tossine uremiche, la ritenzione di fosfati possono favorire la comparsa di una ipertrofia asimmetrica (figura 3). D’altra parte l’anemia induce un aumento dei flussi ematici regionali ed un aumento della tensione di parete arteriosa. Ne deriva in presenza di un milieu uremico un processo di aterosclerosi accelerata che riduce ulteriormente l’apporto distale di ossigeno ai tessuti. La carenza di ossigeno è naturalmente più esasperata in alcuni distretti vascolari come quello coronarico che già vede una discrepanza tra massa muscolare e letto coronarico vascolare. Ne deriva una cronica situazione di scarsa utilizzazione dell’ossigeno da parte dei cardiomiociti ipertrofici ed iperplastici (18).

Associazione tra anemia, malattie cardiache ed uremia
Il rischio di generare una ipertrofia ventricolare sinistra è inversamente proporzionale ai livelli di emoglobina e l’aumento della massa cardiaca è maggiore quando i livelli di ematocrito scendono al di sotto del 20%. Uno studio prospettico canadese che comprendeva 430 pazienti con insufficienza renale cronica ha dimostrato che la riduzione di un 1 g/dl dei livelli medi di emoglobina si associava ad un maggior rischio di dilatazione ventricolare sinistra e quindi ad una maggiore mortalità e morbidità (19).  Un ampio studio a carattere retrospettivo condotto negli Stati Uniti su 22.000 in trattamento emodialitico ha mostrato che il rischio di morte si raddoppia quando i livelli di emoglobina scendono al di sotto degli 8 gr/dl (20). Infine uno studio neozelandese ha dimostrato chiaramente che l’anemia è un fattore indipendente di ipertrofia ventricolare sinistra (21). 
 
Effetti dell’anemia sulla correzione della funzione ventricolare sinistra
I pazienti con grave anemia tendono ad avere elevate resistenze vascolari periferiche ed un elevato output cardiaco. La correzione dell’anemia con epoietina è in grado di indurre una serie di effetti benefici: il tono vascolare periferico si normalizza, la gittata cardiaca si riduce ed il paziente aumenta le sua capacità di lavoro sia aerobico che anaerobico (22). In alcuni pazienti la correzione dell’anemia si può accompagnare ad un incremento delle resistenze periferiche che può essere benefico nei pazienti con tendenza all’ipotensione. In pazienti però con una preesistente ipertensione può aversi una recrudescenza dell’ipertensione. L’aumento della pressione arteriosa è in questi casi il risultato derivante dalla vasocostrizione periferica insieme con un aumento della viscosità ematica. In genere però una graduale correzione dell’anemia riduce il rischio di un aggravarsi dell’ipertensione e previene l’insorgere di un sovraccarico pressorio. Pertanto rapide correzioni anche di anemie importanti andrebbero evitate. Inoltre un altro fattore che dovrebbe scoraggiare il rapido raggiungimento di valori di ematocrito normali (42-45%) in pazienti con cardiopatie di tipo ischemico è la possibilità di favorire l’insorgenza di episodi ischemici cardiaci (23). Queste però sono evenienze rare che non devono scoraggiare l’uso ragionato dell’eritropoietina che induce spesso sostanziali miglioramenti sia emodinamici che in termini di dinamica cardiaca(15). Le prime riduzioni si osservano nella portata cardiaca e nei diametri ventricolare in particolare di quelli diastolici. Col tempo si riduce la massa cardiaca e contemporaneamente il rischio di scompensi cardiaci di tipo congestizio (21,24-26). Almeno 3-4 mesi sono necessari per osservare consistenti modifiche delle cavità cardiache e solo con il passare del tempo può vedersi la riduzione vera e propria della massa cardiaca.

Conclusioni
L’elevato rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale non può essere interpretato solo alla luce di una maggiore espressione dei fattori di rischio cardiovascolare tradizionali, l’ipertensione, il diabete, l’obesità, il fumo di sigaretta. Negli ultimi anni la ricerca clinica ha evidenziato come altri fattori tipici dell’uremia possano intervenire insieme con i fattori tradizionali nella genesi del danno sia a livello vascolare che cardiaco. L’anemia, l’espansione del volume extracellulare, l’aumento dei livelli di angiotensina II, l’innalzamento del prodotto calcio x fosforo, l’infiammazione, l’iperocisteinemia, la ridotta sintesi di ossido nitrico da accumulo degli inibitori, sono tutte variabili che contribuiscono ad accrescere il rischio cardio-vascolare. Molti di questi fattori sono in grado di esaltare lo stress ossidativo che, a sua volta, innesca una serie di effetti deleteri nei riguardi del sistema cardio-vascolare. Accanto però a tutto questo coesistono una serie di fattori di carattere genetico, come i polimorfismi che regolano la produzione di omocisteina, di angiotensina II e di fattori antiossidanti, che intervengono nel potenziare il ruolo dei fattori tradizionali e anche di quelli non tradizionali, nella realizzazione del danno vascolare.


 

Figura 1. I fattori di rischio cardiovascolare sono non solo di tipo classico come l’ipertensione, il diabete, il fumo di sigaretta, ma anche strettamente legati all’insorgenza dell’insufficienza renale e dello stato uremico. Il tutto si aggrava ulteriormente con l’inizio della terapia dialitica, quando la bioincompatibilità dei materiali usati, il contatto con liquidi e soluzioni non del tutto sterili, il continuo alternarsi dello stato di idratazione, le infezioni di cateteri e protesi massimalizzano il rischio di uno stato infiammatorio cronico


 

Tabella I. Meccanismi attraverso cui le citochine e gli altri reattanti della fase acuta possono generare una accelerazione del processo aterosclerotico


 

Figura 2. L’anemia in corso di insufficienza renale è in grado attraverso l’aumento del lavoro cardiaco e dello stress tensivo a livello della parete arteriosa di determinare un remodelling sia della parete ventricolare sinistra che delle pareti vascolari arteriose. Il risultato finale è lo svilupparsi di una ipertrofia ventricolare sinistra di tipo asimmetrico e di un danno strutturale delle pareti vascolari.


 

 

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